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Ateneo Clinico ADEPA: Mendoza 2017

Caso clínico: ¿Se puede crecer SIN hormona de crecimiento?

Dra. Sabrina Martin Benítez. Médica Pediatra Endocrinologa, Hospital de Niños P Notti, Mendoza.

Paciente masculino, FN 04/08/06. Antecedentes perinatales: Parto eutócico, Presentación cefálica:  EG: 39 semanas, Apgar 7/9, PN 3800 grs., TN: 53 cm. Hipoglucemia a las 24 hs de vida, segundo episodio a los 2 años y 2 meses con convulsión afebril, valor de glucemia confirmado de 21 mg%.
Vagabundeo ocular. Al examen oftalmológico: Hipoplasia de papilas ópticas. Datos clínicos positivos: Depresión del macizo mediofacial. Hipertelorismo, frente amplia. Vagabundeo ocular intermitente. Leve aumento del acúmulo de grasa troncal. Voz aguda.

Test de hipoglucemia insulínica para GH (31/10/08): Glucemia -30´: 61mg/dl - GH: 0.71, Basal: glu 50, - GH 1.0, 20´ glu 14 - GH 2.0, 30´ glu 20 – GH 2,5, 60´ glu 61 - GH 1.5. Cortisol basal 7,3 mg/dl 30’: 11 y 60´ 12,1. ACTH 23 pg/ml (h 46), IGF1 <25 ng/ml, IGFBP3: 1,0 ng/ml (0.8 - 3,9), LH 0.34, FSH 1,4, Testosterona <15 ng/dl, PRL 22,2 ng/ml. Prueba compatible con HIPOPITUITARISMO con déficit de GH y ACTH: Se inicia tratamiento con Hidrocortisona 12,5 mg/m2/día. Prueba de GH bajo Arginina (12/12/08): GH basal: 1.8 ng/ml, 30´: 1.1, 45´: 2, 60´: 2.8, y 90´: 1.2: Confirmatoria de déficit absoluto de GH.

En febrero del 2008 inicia tratamiento con Gh luego de otro episodio de hipoglucemia grave, recibiendo corticoides. Se inicia a 0,5 U/kg/sem. RMN de cerebro (04/03/09): Hipófisis pequeña y comprimida a nivel del piso selar con elongación del tallo hipofisario. Aumento de tamaño cisterna supraselar. Defectos a nivel del septum pellucidum
En abril del 2009, presenta avidez por el agua, polidipsia y poliuria. Se realizó test de deprivación hídrica donde se descartó diabetes insípida. En ese momento hizo hipoglucemia a las 21 hs de ayuno (36 mg%). Test de TRH-TSH (22/05/09): Basal: TSH 1.84, 30´: 12.3, 60´: 10.2, 90´: 10.5, 120´: 10.4, y T4L 0.86. Inicia T4 25 ug/día.
Debido a que el paciente presenta velocidad de crecimiento en Pc mayor a 97 en forma sostenida, se disminuye dosis de Gh a 0,27 U/kg/sem y posteriormente el 07/11/11 se suspende para reevaluar. En setiembre del 2012 (luego de 11 meses de suspensión de GH) se reevalúa velocidad de crecimiento 4,1 cm/a.

Se realiza nuevo Test de Arginina del 05/11/12: Basal: 0,13 ng/ml, 15’ 0.19, 30´ 0.27, 60´ 0.30. 08/04/13 se observa que continúa descenso de VC: 6.6 cm/año. Continúa sin tratamiento. 03/04/14 EC: 7 a 8m, VC 4,5 cm/a. Test de arginina: -30´: 0,08, 0´: 0.06, 30´ 0.1, 45´ 0.12, 60´ 0.12, 90´ 0.12. IGF1 <20 (57-316 ng/ml), IGFBP3 3,27 (1,4-6.1 ug/ml).

10/01/14 8a 2m, EO 7,25 años, Dentición atrasada solo 2 incisivos. TSH 2,63, T4L 0,69. Se aumenta dosis de T4 37,5 ug.
22/07/15 Glucemia de 93 mg%, IGF1 < 25 ng/dl, cortisol 2,73 ug/dl, insulina 5,62 mU/ml. Test de Clonidina con priming: -30´ Gh: 0,06, 0´ 0,06, 60´ 0.08, 90´ 0.07, y 120´ 0.07.
05/08/16 RMN de cerebro: Hipoplasia de adenohipófisis con señal homogénea. Hipoplasia del tallo hipofisario y del quiasma óptico. Disminución de tamaño del nervio óptico derecho Neurohipófisis normal.

Conclusión: Paciente con displasia septo óptica que inicia tratamiento con GH como emergencia a los 2,62 años por HIPOGLUCEMIA RECURRENTE GRAVE, y déficit absoluto de GH en pruebas confirmatorias, asociado a falta de respuesta de GH a la hipoglucemia espontánea. El tratamiento fue aceptado por Comisión Ampliada debido a que el paciente No presentaba baja talla.
Desde el inicio de GH no repitió hipoglucemias ni convulsiones, con buena progresión del desarrollo neurológico

Durante los dos años de tratamiento iniciales, la talla pasa de Pc 25 a Pc 75-90, encontrándose dentro del máximo de su carril genético. Luego se observa un incremento notable de la velocidad de talla y desviación hacia Pc 97 a pesar de disminuir la dosis a la mitad.
Posteriormente se decide suspensión de tratamiento con Gh y controles estrictos de glucemias permaneciendo el paciente con glucemias siempre por encima de 70 mg% y asintomático.
Luego de un año de suspendido el tratamiento, se reevaluó con Test de Arginina que confirma Déficit absoluto de GH, con pico <1 ng/ml e IGF1 disminuido para la edad.
La velocidad de crecimiento cayó desde 10,49 cm/a hasta 5,12 cm/a, lo que se tradujo en la disminución de talla desde Pc 97 a Pc 90, pero manteniéndose por encima del carril genético. La velocidad de crecimiento intratratamiento era > Pc 97 y post suspensión se encuentra en Pc 10-25.

Como el paciente no ha presentado hipoglucemias post suspensión y su talla actual se encuentra aún por encima del carril genético se decide continuar suspensión del tratamiento.

Última evaluación el día 06/01/16, 10 años 5 meses: Peso: 46 Kg, Talla: 144.9 cm, IMC: 21.9, Tiroides no palpable, Testes 10-12 ml VP 2 incipiente. Analítica: (26/10/16) Hemograma normal. Función renal normal. Glucemia 90 g/dl. Hemoglobina glicosilada 5% Cortisol matinal 5.88 ug/dl. FSH 1.51 U/l, LH 1.17 U/l, Testosterona 39.7 ng/dl (11 h 350), TSH 2.43, T4L 0.88 ug/dl, Prolactina 10.4, GH basal 0.07, IGF1 <25 ng/ml. Rx EO (26/10/16) 11a 3m para EC 10 a 2m. Recibiendo T4 37,5 ug/día. Hidrocortisona solo ante estrés.

Comentario:

La Displasia Septo-óptica (DSO) o Síndrome de Morsier es una entidad rara y altamente heterogénea que se define clínicamente por la combinación de una o más de las siguientes alteraciones: Hipoplasia de nervios ópticos (HNO), malformaciones neuro-radiológicas de línea media (como agenesia de Cuerpo Calloso y agenesia de Septum Pellucidum), e insuficiencia hipofisaria. Ésta última puede presentarse en forma aislada o múltiple. Además, puede estar presente en el período neonatal o desarrollarse progresivamente a lo largo de la vida. Aproximadamente el 30% de las DSO presentan la triada clásica.

La incidencia de esta patología es de 1/10000 recién nacidos vivos. Presenta igual prevalencia en ambos sexos.  Se observa más frecuentemente en mujeres jóvenes, primigestas.

En la mayoría de los casos la DSO es una condición esporádica y varias etiologías fueron sugeridas para explicar la patogénesis de la misma como teratógenos ambientales, daño vascular o degenerativo, uso de drogas o alcohol, infecciones virales. Sin embargo, también se han descripto casos familiares. En estos casos mutaciones en factores de transcripción como HESX1, SOX2. SOX3 Y OTX2, fueron implicados en la etiopatogenia. Estos factores son esenciales para el normal desarrollo del cerebro y la glándula pituitaria. Disrupciones en los mismos podrían ser la causa de las características fenotípicas observadas en estos pacientes. La frecuencia de mutaciones halladas en estos genes es muy baja, lo que sugiere que alteraciones en otros genes, probablemente interactuando con el microambiente, contribuyan al desarrollo del síndrome.

Aproximadamente el 30% de los casos de DSO se manifiestan en forma completa. HNO constituye la manifestación clínica más frecuente (75-80%) y es bilateral en el 88% de los casos. Rara vez el compromiso oftalmológico es más severo resultando en microftalmía o anoftalmía.

El compromiso hipofisario es variable, produciendo IGH aislada o múltiple (62%). La deficiencia de hormona de crecimiento constituye la endocrinopatía más frecuentemente hallada, seguida por la deficiencia de la hormona estimuladora de la tiroides (TSH) y hormona adrenocorticotropa (ACTH), mientras que puede no afectarse la secreción de las gonadotropinas. Aunque puede observarse tanto pubertad precoz o fallas en el desarrollo puberal.

El 60% presenta ausencia del septun pellucidum (SP). También se encuentran lesiones en la corteza cerebral, el cuerpo calloso (CC), el sistema olfatorio y el cerebelo. Los déficits neurológicos son comunes, altamente variables y pueden manifestarse desde retardo global del desarrollo hasta déficits focales.

Es difícil predecir cuándo se desarrollará la disfunción hipotálamo hipofisaria (HH). En el trabajo de Cemeroglu y col., dicho compromiso fue diagnosticado antes de los 2 años en la mayoría de los pacientes (86%), por lo tanto, el riesgo de disfunción HH es mayor antes de los 2 años y cuando la HNO y la disgenesia del SP o CC, están presentes. Este riesgo disminuye considerablemente luego de esta edad. En ningún paciente el diagnosticado se realizó luego de los 8 años. La DBT insípida se presentó exclusivamente antes de los 4 años. Por lo que este grupo propone realizar controles de función hipofisaria cada 4 ─ 6 meses los primeros 2 años, cada 6 ─ 12 meses entre los 2 y 8 años y luego anualmente durante la pubertad.

Otros hallazgos menos frecuentemente observados en los pacientes con DSO son:

Trastorno del sueño: En los núcleos supra-quiasmáticos del hipotálamo anterior se localiza el reloj biológico. Estos núcleos se ubican por encima del quiasma óptico y reciben información de los NO para sincronizar el reloj biológico al ciclo de 24 hs Luz-oscuridad. Es necesario re-setear el ritmo circadiano diariamente a través del estímulo visual, por lo que las alteraciones en la visión pueden interferir con el sistema circadiano y así producir efectos perniciosos sobre el comportamiento.

Sobrepeso/obesidad por alteración del núcleo ventro-medial del tálamo que suprime el hambre y la ingesta en respuesta a la leptina.

Retardo del desarrollo neurológico, el que es altamente variable en su manifestación clínica.

Los pacientes con DSO y deficiencia de hormona de crecimiento (HC) se benefician con el tratamiento con dicha hormona; sin embargo, se ha descripto también un subgrupo de pacientes que a pesar de presentar deficiencia de HC presentan una talla adulta normal. Se ha sugerido que niveles elevados de insulina, prolactina o leptina podrían promover el crecimiento independiente de HC, aunque el mecanismo aún no está completamente dilucidado.

El paciente que se discutió en este encuentro presentaba deficiencia multihormonal (HC, ACTH y TSH) en el contexto de una DSO, por lo que se sustituyó adecuadamente con levotiroxina, hidrocortisona y hormona de crecimiento. Debido a que durante el tratamiento con HC el paciente crece con velocidad de crecimiento mayor al percentilo 97, se decide suspender dicho tratamiento. A pesar de la suspensión de la terapia con HC el paciente continúa creciendo adecuadamente, en rango genético.

Dra. Maria Isabel Di Palma. Medica Pediatra Endocrinóloga. Hospital Nacional de Pediatría JP Garrahan, CABA.