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Boletin Abril 2016

COMENTARIO BIBLIOGRÁFICO

“Efficacy and safety of triptorelin 6-month formulation in patients with central precocious puberty”. Klein K, Yang J, Aisenberg J, Wright N, Kaplowitz P, Lahlou N, Linares J, Lundström E, Purcea D, Cassorla F. J Pediatr Endocrinol Metab. 2016 Doi: 10.1515/jpem-2015-0376. (In press)

La eficacia y seguridad de los agonistas de GnRH en el tratamiento de la Pubertad Precoz Central (PPC) ha sido demostrada para la Triptorelina en forma de depósito, tanto para la dosis de 3,75 mg cada 4 semanas como para la de 11,25 mg administrada cada 3 meses. El presente estudio, abierto, multicéntrico, fase III, evalúa la formulación de Embonato de Triptorelina 22,5 mg administrada cada 6 meses (inicialmente utilizada para el cancer de próstata), para el tratamiento de la PPC, con el objetivo de establecer su eficacia y seguridad en esta condición.

Sujetos y Protocolo

Los criterios de inclusión fueron: 1) desarrollo mamario antes de los 8 años en las niñas y aumento del volumen testicular antes de los 9 años en los varones. 2) inicio del tratamiento entre los 2 y 8 años en las niñas y 2 a 9 años en los varones. 3) Edad ósea (EO) – Edad cronológica (EC) ≥ 1año. 4) respuesta de LH a los 30 minutos del estímulo con Leuprolide ≥ 6 IU/L (IFMA, DELFIA). Se excluyeron por RMN o TAC de cerebro la presencia de tumores intracraneales.

Se incluyeron 44 pacientes (5 varones) procedentes de 18 centros de US, Chile y México. Estudios: ecografía pelviana en las niñas y EO en niñas y varones al inicio, 6 y 12 meses de tratamiento. LH, FSH basales y a los 30 minutos de la inyección de acetato de leuprolide 20 ug/kg, E2 en niñas y TO en varones al inicio y a 1,2,3,6 (antes de la 2a inyección de Triptorelina),9 y 12 meses del tratamiento. En un subgrupo de 22 niños, 2 días después de la 2a administración de Triptorelina (6° mes), se dosaron LH, Estradiol (E2) en niñas  y Testosterona (TO) en varones para detectar la posibilidad de estímulo agudo sobreimpuesto al tratamiento crónico (“acute-on-chronic phenomenon [AOC]”)

Resultados

En la población total 93,2% de los pacientes tuvieron niveles prepuberales de LH al mes 6 y mantuvieron la supresión de LH hasta el mes 12. El valor que se estableció como indicativo de adecuada supresión de LH fue de ≤ 5 UI/L bajo estimulación con Leuprolide. En tres niños no hubo supresión de LH al mes 6: un varón de 9 años que tampoco mostró LH suprimida al mes 12, otro varón de 9 años que tuvo LH suprimida al mes 12, y una niña de 8 años que no mostró LH suprimida al mes 6 y sí al mes 12 (posiblemente por dificultades técnicas en la aplicación de la 1a dosis). La media de LH estimulada pre-tratamiento de 27, 2 UI/L bajó al 1er mes a niveles de 2 a 4 UI/L. A lo largo del tratamiento los niveles de E2 en las niñas fueron prepuberales en un rango de 79,5% a 92,3 % y los de TO en los varones entre 80% y 100% (mes 6 y 12 respectivamente), siendo el valor de 80% dado por el único varón que no suprimió nunca la LH. En el grupo de 22 pacientes en que se estudió la posibilidad de un AOC en la 2a inyección, se detectó ese estímulo sólo en una niña (4,5%).

El ratio EO/EC disminuyó 63,6% al mes 6 y 95,5% al mes 12 con respecto al basal. La media de la velocidad de crecimiento (VC) al mes 6 fue de 6,8 cm/año y de 6,1 cm/año al mes 12. La regresión de la longitud uterina fue de 69,2% al mes 6 y 76,9% al mes 12. En ningún varón se observó aumento del volumen testicular durante el estudio.

No hubo interrupciones ni discontinuaciones del tratamiento. Dos niñas presentaron leve sangrado vaginal pocos días después del comienzo del mismo. La niña cuya LH no suprimió al mes 6 por problemas técnicos con la 1a inyección tuvo 2 sangrados entre la 1a y 2a inyección. Un solo paciente presentó un leve dolor local inmediatamente después de la 1a inyección.

Discusión

La prueba más útil para asegurar la supresión adecuada del eje hipofiso-gonadal durante el tratamiento de la PPC es la evaluación de la liberación de LH bajo estímulo con GnRH nativo o con un análogo de GnRH, ej. Leuprolide, siendo la respuesta de LH similar con ambos estímulos. El valor de corte de la respuesta de LH a los 30 minutos ha sido establecido  ≥ a 6UI/L para el diagnóstico de PPC. El nivel de LH bajo estímulo no excede 5 UI/L en niños prepuberales o con signos puberales no pogresivos. En base a estos datos de la literatura, los autores establecieron un valor de LH ≤ a 5 UI/L como criterio de adecuada supresión del eje. Con este criterio, 93,2 % de los pacientes mostraron una inhibición adecuada en el mes 6 y 97,7% en el mes 12, momento en el que solo un paciente varón no tuvo un LH suprimida, siendo esto atribuido al sobrepeso del niño (BMI 23,1) o a uno de los raros casos de niños con PPC en los que no se logra inhibición con análogos de GnRH.

Los niveles de E2 en las niñas disminuyeron en la mayoría, pero en un porcentaje menor de pacientes que la LH, siendo conocido el hecho de que el E2 no es un parámetro confiable de inhibición del eje, debido a la gran variabilidad de los métodos de medición. Por el contrario, todos los varones suprimieron la TO, con excepción del único que no respondió tampoco con supresión de LH. La EO y la VC no son parámetros sensibles como para detectar cambios a los 6 meses de tratamiento, pero en ambas mediciones se observó desaceleración a los 12 meses. En la gran mayoría de los pacientes, los estadíos de Tanner mostraron estabilidad o regresión durante el tratamiento.

Los efectos adversos fueron mínimos, prácticamente limitados al hecho conocido del potencial fenómeno de estimulación inicial del análogo, causante de leve sangrado vaginal en 2 niñas.

En conclusión, la formulación de embonato de Triptorelina 22,5 mg cada 6 meses fue efectiva y segura en suprimir la actividad del eje hipófiso-gonadal en niños con PPC. La frecuencia reducida de la aplicación podría incrementar el cumplimiento del tratamiento al disminuir el discomfort en los pacientes.

María Eugenia Escobar. Médica Consultora Honoraria de la División de Endocrinología del Hospital de Niños R. Gutiérrez.

"Global Consensus Recommendations on Prevention and Management of Nutritional Rickets". Muns C, Shaw N, Kiely M, Speker B,Tacher T, Ozono K, Michigami T.Tiosano D, M ZulfMughal, Makitie O, Ramos Abad L, Ward L, Di Meglio L, Attapatu N, Cassinelli H, Braegger C, Pettifor J, Seth A, Wuasagu Idris H, Bathia V, Fu J, Goldberg G, Savendahl L, Kadgawat R, Pludowski P, Maddock J, Hypponen E, Aduwole A, Frew E, Aguiar M, Tulchinsky T, Butler G, Hogler W. Horm Res Paediatr 2016;85:83–106.

Objetivos: el objetivo de este consenso es proveer a los médicos que asisten a niños y adolescentes una guía para el diagnostico, tratamiento y prevención del raquitismo nutricional a la vez de proveer políticas tendientes a la erradicación de esta entidad.

Para esta finalidad se reunieron representantes de diferentes sociedades: PES (Pediatric Endocrinology Society), APPES (Asia Pacific Pediatric Endocrinology Society), JSPE (Japanese Society of Pediatric Endocrinology), SLEP, APEG (Australian  Pediatric Endocrine Group), ISPAE (Indian Society Of Pediatric and Adolescent Endocrinology), ASPAE (African Society Of Pediatric and Adolescent Endocrinology, CSPEM (Chinese Society of Pediatric Endocrinology and Metabolism), British Nutrition Society y ESPGHAN (European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition) a fin de analizar la evidencia disponible hasta fines del año 2014.

Se define al raquitismo nutricional como un desorden de la diferenciación y la mineralización de los condrocitos así como la deficiencia de mineralización del osteoide, lo cual es causado por un déficit de vitamina D y/o de la ingesta de calcio en los niños. El diagnostico se realiza mediante la clínica, el laboratorio y el examen radiológico.

Según los niveles de 25(OH) D se puede caracterizar como deficiente, aquellos niveles menores de 12 ng/ml, insuficientes entre 12 - 20 ng/ml y suficiencia de vitamina D a los niveles mayores de 20 ng/ml. La toxicidad se define por niveles de 25(OH) D de 100 ng/ml o mayores. Los pacientes deficientes de vitamina D y radiología con signos de raquitismo, están a riesgo de presentar fracturas.

Los niveles requeridos para prevenir el raquitismo por déficit de calcio son de entre 0 – 6 meses de 200 mg/día y entre 6 -12 meses de 260 mg/día. A partir de los 12 meses de vida se consideran deficientes ingestas menores a 300 mg/día, insuficientes ingestas entre 300 y 500 mg/día y suficientes ingestas de más de 500 mg/día de calcio.

Las dosis para prevenir el raquitismo por déficit de vitamina D son de 400 UI/día en menores de 1 años de vida y de 600 UI/día a partir del año de vida. Los candidatos para tratamiento preventivo son aquellos a riesgo de presentar déficit de vitamina D y las mujeres embarazadas (600 UI/día).

La dosis para tratamiento se encuentran entre los 2000 -6000 UI/día según edad más el aporte de calcio (dietético o suplemento de no menos de 500 mg/día).

En lo que se refiere a estrategia de prevención del raquitismo nutricional se proponen como estrategia la suplantación desde el nacimiento y por lo menos hasta el primer año de vida así como la fortificación de los alimentos, siendo estas estrategias adecuadas desde la mirada de costo beneficio, ya que se podría disminuir la aparición de convulsiones neonatales, tetania, cardiomiopatía hipocalcemica, deformaciones de los miembros y la pelvis, trastornos del crecimiento y así como la disminución de la mortalidad en los pacientes afectados

Conclusión: este consenso constituye un importante aporte para poder unificar la definición de déficit de vitamina D en pediatría, proponer un modelo de tratamiento y control de los pacientes y grupos de riesgo de padecer raquitismo nutricional.

Por otra parte propone estrategias poblacionales para poder disminuir la incidencia de esta patología así como su morbi mortalidad asociada.

Dr Oscar Brunetto. Jefe Division de Endocrinologia, Hospital de Niños Pedro de Elizalde