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Boletin Octubre 2018

Comentario Bibliografico

Boletín Adepa por Ramirez

Perdida de función del receptor nuclear NR2F2, que codifica para COUP-TF2, causa desarrollo testicular y defectos cardiacos en niños 46,XX

Bashamboo A, Eozenou C, Jorgensen A, Bignon-Topalovic J, Siffroi JP, Hyon C, Tar A, Nagy P, So´lyom J, Hala´sz Z, Paye-Jaouen A, Lambert S, Rodriguez-Buritica D, Bertalan R, Martinerie,8 Rajpert-De Meyts L, Achermann J, McElreavey K

Am J Hum Genet 2018; 102 :487-93

Resumen

Este es un trabajo multicéntrico, donde a 79 individuos 46,XX SRY-negativo con ya sea virilización idiopática o con desorden de desarrollo sexual (DSD) testicular/ovotesticular, se les realizó secuenciación de exoma completo a algunos y solo secuenciación Sanger a otros, de estos 79 estudios se desprenden tres casos clínicos similares donde se identifican mutaciones del tipo frameshift en un gen hasta el momento no era asociado a DSD, el gen NR2F2 que codifica para un receptor nuclear (COUP-TF2). Son tres casos de DSD 46,XX de presentación sindrómica, asociado en los tres casos a cardiopatía congénita y en dos de ellos a blefarofimosis, ptosis, y de epicanto inverso (BPES). Los tres pacientes tenían importante producción androgénica, virilización de los genitales externos y evidencia bioquímica o histológica de tejido testicular. Además, demuestran que el receptor nuclear COUP-TF2 está abundantemente expresado en población celular FOXL2-negativa de estroma de ovario fetal humano.

Comentarios

* El análisis genómico de individuos DSD 46,XX testiculares u ovotesticulares, es una herramienta de suma importancia para la identificación de nuevos genes. En este trabajo los autores apoyan la hipótesis de la existencia de vías genéticas ‘‘pro-testículo/anti-ovario’’ o ‘‘pro-ovario/anti-testículo’’, proponen al receptor nuclear COUP-TF2 como ‘‘pro-ovario/anti-testículo’’.

* Por inmunohistoquímica sobre tejido ovárico fetal humano se observó expresión de COUP-TF2 en un patrón de expresión mutuamente exclusivo con FOXL2, sugiriendo que marcan diferentes poblaciones celulares.

* De los 79 casos solamente 5 tuvieron alguna característica clínica adicional o fueron sindrómicos.

* Las formas sindrómicas de DSD 46,XX pueden ser un desafío en el momento de la elección de uno o más genes candidato. Pacientes 46,XX con mutaciones en el gen RSPO1 tienen alteraciones en la piel de las manos y pies; 46,XX sex reversal con disgenesias renales, adrenales (SERKAL) es causada por mutaciones en el gen WNT4; Hasta la publicación de este trabajo, 46,XX asociado a BPES estaba exclusivamente ligado a mutaciones en el gen FOXL2, es probable que en algunos centros de salud pacientes similares a estos y hayan resultado normales para el gen FOXL2 tengan ciertamente mutaciones en el gen NR2F2.

* Sin dejar de lado las dificultades, la secuenciación de exoma completo sigue siendo fundamental para la identificación de nuevos genes como causa de DSD. Para el diagnostico, la tasa de resultados positivos en secuenciación por exoma completo sigue siendo baja. La identificación de nuevos genes candidatos, hace que sea de suma importancia la revisión periódica de casos aún sin resolver.

Dr. Pablo Ramirez


Revisión Ortográfica ACAC

Burosumab Theraphy in Children with X-Linked Hypophosphatemia (XLH)

Carpenter TO, Whyte MP, Imel EA, Boot AM, Högler W, Linglart A, Padidela R, Van t Hoff W, Mao M, Chen CY, Skrinar A, Kakkis E, San Martin J, Portale AA.

N Engl J Med. 2018 May 24;378(21):1987-1998

En este artículo se presentan los resultados acerca de la eficacia y seguridad de un estudio realizado en niños con Raquitismo Hipofosfatémico ligado al X (XLH) tratados con Burosumab, anticuerpo monoclonal dirigido al FGF-23 (Fibroblastic Growth Factor 23). El exceso de FGF-23 es el defecto principal del XLH responsable de la hipofosfatemia El fundamento de este estudio es que el Burosumab actúa directamente bloqueando el exceso de FGF-23 lo cual regularizaría rápidamente la homeostasis del fósforo y disminuiría la severidad del raquitismo.

Se realizó un ensayo clínico abierto, fase 2, randomizado en dos grupos de 52 pacientes pediátricos entre 5 y 12 años con diagnóstico de XLH que cumplieron los criterios de inclusión. Un grupo recibió Burosumab subcutáneo cada 2 semanas y otro cada 4 semanas de las mismas dosis estandarizadas y fueron evaluados sobre parámetros clínicos y bioquímicos específicos hasta 46 semanas de tratamiento. Los pacientes debían suspender el tratamiento convencional de fosforo 7 días antes y de calcitriol 14 días antes del inicio del nuevo tratamiento.

El tratamiento con Burosumab mostró eficacia clínica en ambos grupos de pacientes, reestableciendo los valores séricos de fósforo en el límite inferior de lo normal a una dosis de 1mg/kg. Se encontraron diferencias significativas (P<0.001) respecto a la estabilidad de los valores de Fósforo en los que recibían cada 2 vs 4 semanas los cuales mostraron menores valores de fósforo al final del intervalo de administración. Los efectos positivos se evidenciaron en la mejoría del score radiográfico de severidad del raquitismo (Thacher y Radiografic Global Impression of Change) observándose una disminución del score a las 40 sem (p<0.001) desde el inicio del tratamiento con marcada mejoría del raquitismo. Asimismo, se observo una mejoría significativa en los marcadores bioquímicos 1-25OHD2, FAL, Reabsorción tubular de Fosforo en ambos grupos (P<0.001); el crecimiento con Z score de talla de un 0.15 ±0.04; la capacidad física (Test de caminata 6 minutos) y disminución del dolor.

Respecto a la seguridad, se hallaron efectos adversos leves como enrojecimiento en el sitio de la inyección en más del 50% de los pacientes, rush, prurito y en menos frecuentemente cefaleas, mialgias y tos, considerados leves a moderados.

La recomendación del equipo de investigadores respecto al esquema más efectivo del tratamiento con Burosumab sería cada 2 semanas dado que mostró mayor estabilidad del fósforo y una rápida mejoría en los scores de severidad del raquitismo

Aún se lleva a cabo la fase 3 (NCT02915705) del estudio comparando eficacia y seguridad del Burosumab vs la terapia convencional.

Conclusión: El estudio clínico fue sponsoreado por Ultragenyx Pharmaceutical y Kyowa Hakko Kirim quienes lograron la importación del Burosumab (Crisvyta) que ya fue aprobado por FDA y está disponible en nuestro país como tratamiento compasivo en niños a partir de 1 año de edad. Se presenta como una alternativa prometedora en el costo-beneficio para el paciente; no solo por la rápida mejoría de los valores de fosforo sérico y del raquitismo, sino por la administración cada 2 semanas subcutánea versus la terapia convencional vía oral de 4 o más tomas diarias de fosforo asociada a calcitriol y otros fármacos. Los datos sugieren que esta terapia cubre las expectativas del tratamiento de los pacientes pediátricos con XLH como son regularizar los valores de fósforo, mejorar significativamente la severidad del raquitismo, el dolor y el crecimiento lineal, que son los objetivos fundamentales para la evaluación del tratamiento de esta

enfermedad durante la infancia. De todas formas debe seguir el monitoreo de efectos adversos que puedan reportarse al aumentar la cantidad de pacientes en tratamiento.

Dra Ana Carolina Arias Cáu