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COMENTARIOS/REVISIONES BIBLIOGRAFICAS

Agosto 2022: Dra. Di Palma

Comentario Bibliográfico

Dra. María Isabel Di Palma*

Congenital hypopituitarism in two brothers with a duplication of the ‘acrogigantism gene’ GPR101: clinical findings and review of the literature.

Elizabeth MSM, Verkerk AJMH, Hokken-Koelega ACS, Verlouw JAM, Argente J, Pfaeffle R, Neggers SJCMM, Visser JA, de Graaff LCG.

Pituitary 2021: doi.org/10.1007/s11102-020-01101-8

Este artículo describe el fenotipo inusual de dos pacientes portadores de una duplicación del gen GRP101 asociado a acrogigantismo.

Si bien en la mayoría de los casos la etiología del Hipopituitarismo Congénito (HC) no se conoce, la posibilidad de hallar una causa genética aumenta significativamente en los casos familiares. Cuando el análisis del estudio de los genes candidatos es negativo, el paso siguiente es el estudio de y NGS.

El HC es un desorden raro cuya incidencia se estima en 1:3000-1:4000 nacidos vivos. La deficiencia de hormona de crecimiento (GHD) es la forma más común de HC. La misma puede presentarse de forma aislada (IGHD) o asociada a otras deficiencias de hormonas pituitarias (CPHD). El 30% de las GHD son familiares, lo que sugiere una etiología genética. Si bien el conocimiento de las causas genéticas de la GHD ha crecido notablemente, solo se identifican en alrededor del 10% de los pacientes. En este estudio se realizó el array-CGH y NGS en dos hermanos con HC en los que el estudio de genes candidatos fue negativo.

Se describe un paciente de sexo masculino, italiano, que consulta a los 16 años por retardo de crecimiento. Se constata DGH, hipotiroidismo central, hipocortisolismo e hipogonadismo. En la RNM se observa hipoplasia adenohipofisaria y neurohipófisis ectópica. Hermano con retardo de crecimiento y talla -3 DS. Ambos con desarrollo intelectual normal y sin otro defecto congénito. Madre con talla de 153.5 cm (-1.5 DS) y función hipofisaria conservada.

El estudio de array-CGH reveló la presencia de una duplicación de 6 Mb en el cromosoma Xq26.2-q27.1 en los 3 sujetos. La región duplicada incluye al gen GPR101 previamente descripto en pacientes con acrogigantismo ligado al X (X-LAG) y acromegalia, cuya manifestación clínica se opone al fenotipo descripto en estos dos pacientes. La duplicación también incluye al gen SOX3, cuyo defecto se asocia a IGHD o CPHD, ligada al X, con o sin déficit intelectual.

La inactivación no aleatoria del X podría explicar la presencia o ausencia del fenotipo de X-LAG.

En humanos el gen GPR101 se halla altamente expresado durante la embriogénesis de la glándula pituitaria, mientras que su expresión es baja en la hipófisis del adulto, sugiriendo que dicho gen esta predominantemente activo durante la proliferación y maduración de la glándula hipofisaria. La sobreexpresión del mismo produce un incremento de la expresión de la hormona liberadora de GH (GHRH) lo que conduce a una hiperplasia de los somatotropos con aumento de las concentraciones séricas de GH e IGF1.

El gen SOX3 es un factor de transcripción que se expresa en los estadios más tempranos de la embriogénesis pituitaria y es requerido para el desarrollo normal del cerebro, el eje hipotálamo-hipofisario y adecuado desarrollo cognitivo. Las duplicaciones del SOX3 se asociaron con un fenotipo clínico variable que incluye discapacidad intelectual ligada al X, IGHD o CPHD ligada al X, defectos del tubo neural.

Los autores concluyen que estos hallazgos demuestran que la duplicación de GPR101 y SOX3 se asocia predominantemente a un fenotipo con GHD.

El fenotipo descripto en estos dos hermanos podría explicarse por el momento en el que se expresan el SOX3 y el GPR101 durante la embriogénesis. SOX3 es crucial durante la embriogénesis temprana para los procesos de patterning y morfogénesis, mientras que GPR101 está predominantemente activo durante la maduración de las células pituitarias, lo cual ocurre en estadios más tardíos. Entonces, dado que el patterning estaría alterado por la afectación del SOX3, los posibles efectos posteriores de la sobreexpresión del GPR101 podrían ser anulados. Adicionalmente, otros genes desregulados en la región duplicada podrían contribuir a la supresión de los efectos de la sobreexpresión del GPR101.

*Endocrinóloga Infantil. Servicio de Endocrinología, Hospital de Pediatría “Prof. Dr. Juan P. Garrahan”

Julio 2022: Dra. del Rey

Comentario Bibliográfico
Dra. Graciela del Rey*
Tenorio syndrome: Description of 14 novel cases and review of the clinical and molecular features
Jair Antonio Tenorio-Castaño;Pedro Arias; Alberto Fernandez-Jaén; Guillermo Lay-Son;Gloria Bueno-Lozano;Allan Bayat; Laurence Faivre; Natalia Gallego;Sergio Ramos; Kameryn M. Butler; Chantal Morel; Stasia Hadjiyannakis;James Lespinasse;Frederic Tran MauThem;Fernando Santos-Simarro;Lucile Pinson;Antonio Federico Martínez-Monseny;María del Mar O’Callaghan Cord;Sara Alvarez;Elliot S. Stolerman;Camerun Washington;Feliciano J. Ramos;The S. O. G. R. I. Consortium;Pablo Lapunzina
Clinical Genetics.2021:1–7. DOI: 10.1111/cge.14020

Los Síndromes o desórdenes de Sobrecrecimiento (SSC) comprenden un grupo heterogéneo de enfermedades caracterizadas por incremento en la circunferencia craneana, peso y /o talla por encima del percentilo 97 ó +2 desviaciones estándar (SD) arriba de la media, según edad, sexo y etnia. La mayoría de los SSC incluyen hallazgos adicionales, especialmente anomalías del neurodesarrollo, las cuales están presentes en casi todos los pacientes afectados.
El síndrome de Tenorio (TNORS; MIM 616260) es uno de los más recientes SSC descripto. En la publicación original en el 2014, los mismos autores, reportaron seis pacientes con sobrecrecimiento, dishabilidad intelectual (leve a moderada), desórdenes inflamatorios, ventriculomegalia e hipoglucemia1. Los pacientes habían sido selecciónados del Registro de Sobrecrecimiento Español. En todos ellos, excepto uno quien presentó una gran deleción, se identificó una variante patogénica missence en RNF125. Este gen codifica para una proteína ubiquitina ligasa de tipo E3 involucrada princialmente en un proceso redundante de unión proteína-proteína y agregado de residuos de lisina para facilitar la degradación de las mismas a través del sistema proteasa. RNF125 ha estado también involucrado en la respuesta inmune del neonato por acción de RIG-I ó de MDA5, dependiendo de la vía de activación. De hecho se ha conocido que RIG-1 está relacionado con la vía PI3K-AKT en la que muchos de sus genes ya han sido asociados no sólo con el crecimiento excesivo, sino también con desórdenes neurológicos. Estudios funcionales en fibroblastos de pacientes informados en el primer artículo, demostraron que las variantes patogénicas identificadas en RNF125 impedían la degradación de RIG1, por lo que esta proteína podría acumularse en el citoplasma, sobreactivando algunas vías aguas abajo. En base a los hallazgos mencionados, la haploinsuficiencia es el mecanismo más probable asociado con el desarrollo de TNORS. Otros estudios son necesarios para establecer el posible rol de RIG-I en la vía PI3K-AKT, y como esta podría contribuir al desarrollo del fenotipo asociado con TNORS.
En este artículo se describen 14 pacientes adicionales a la descripción previa, con variantes en RNF125. Aporta una actualización clínica del fenotipo de pacientes con este síndrome y discute el mecanismo molecular heredado. Desde la descripción inicial no fueron publicados nuevos casos. Debido a los hallazgos adicionales relevantes presentados en esta publicación, los cuales mostraron un grado variable de expresión y penetrancia incompleta, TNORS debería ser clasificado como un desorden del neurodesarrollo más que un síndrome de sobrecrecimiento, tal como fue descripto primeramente.
Los pacientes, recluidos por conexiones científicas con diagnóstico clínico presuntivo de TNORS y variantes patogénicas del RNF125, fueron identificados a través de la plataforma científica GeneMatcher (https://genematcher.org). El análisis molecular se realizó por diferentes plataformas de secuenciación genómica NGS, incluyendo secuenciación de exoma completo (WES) y paneles castomizados específicos, cubriendo exones enteros e intrón-exón alrededor del gen RNF1. Las variantes fueron clasificadas de acuerdo con las guías del American College Medical Genetics (ACMG).
A través de los resultados, el análisis de segregación evidenció que el 53% de los probandos heredaron la variante de uno de sus padres, quienes fueron asintomáticos o presentaron formas leves del síndrome.
Los hallazgos clínicos expandieron el fenotipo del síndrome y de las guías clínicas, ya que no todos los pacientes presentaron sobrecrecimiento, siendo la macrocefalia y un desorden del neurodesarrollo, los más frecuentes hallazgos.
La evaluación clínica y revisión crítica de los nuevos y de los ya publicados individuos, reveló que la macrocefalia se observó en el 89% de los individuos y en algunos de ellos hidrocefalia. A nivel neurológico se describe la presencia de retardo mental en el 60%, dishabilidad intelectual en el 55%, problemas o retraso del habla en el 50%, y dismorfias craneofaciales tal como frente amplia. Características clínicas menos frecuentes fueron algunos problemas del comportamiento incluyendo ansiedad y episodios psicóticos, problemas o retraso del habla, torpeza, macroglosia, cejas finas y nariz de base ancha.
La mayoría de los pacientes identificados en el presente estudio presentaron las mismas variantes patogénicas identificadas en el 2014: p.Met112lle (x3), p.Asp124Gly (x3), p.lle158Val (x2), p.Arg174Cys (x5), sugiriendo que estos son cambios comunes en el desorden. Análisis de las variantes genéticas revelaron que algunas variantes missence fueron compartidas por muchos pacientes no relacionados. La mayoría de las variantes identificadas cayeron dentro o entre dominios de dedos de Zinc (C2H2, C2HC), tres variantes fueron localizadas fuera de esta región, dos dentro del dominio RING p.(Arg49Pro) y p.(lle61Phe) y uno en la región de interdominio p.(Ser16Cys). Ninguna de estas variantes ha sido previamente reportada en base de datos de población control (mayor 200000 individuos seudocontrol) (gnomAD, Kaviar, Beacon, 1000G, ESP y Bravo). Las herramientas de predicción de patogenicidad en sílico sugirieron un efecto de patogenicidad de todas las variantes. Además, basado en ensayos funcionales previos, algunas variantes mostraron alterar la función de RNF125.
Discusión
El trabajo presenta catorce pacientes adicionales con TNORS y revisa los hallazgos clínicos y moleculares del total de 20 pacientes reportados
El fenotipo de TNORS es muy heterogéneo aún entre miembros de la misma familia. Los pacientes presentan desde trastornos neurológicos sutiles o leves manifestaciones (formas leves), a individuos con moderada/grave manifestaciones.
Esto es especialmente importante para el asesoramiento genético de familias donde sólo un miembro ha sido diagnosticado con TNORS.
Pacientes con SSC, tales como los síndromes de Sotos, Malan,Weaver y Beckwith-Wiedemann muestran características craneofaciales distintivas que pueden ayudar a distinguir del TNORS. Por instancia, algunos pacientes quienes tuvieron macroglosia y frente amplia, fueron inicialmente diagnosticados con síndrome de Beckwith-Wiedemann o Simpson GolabiBehmel. El diagnóstico diferencial debería también incluir a los síndromes de Soto, Weaver, Tatton-Brown-Rahman debido a variantes patogénicas en DNMT3A y dishabilidad intelectual debido a variantes patogénicas en BRWD3.
Referencia
1Tenorio J, Mansilla A, Valencia M, et al. A new overgrowth syndrome
is due to mutations in RNF125. Hum Mutat. 2014;35:1436-1441.

*Centro de Investigaciones Endocrinológicas “Dr César Bergadá”
(CEDIE) CONICET. FEI. Hospital de Niños “Ricardo Gutiérrez” Buenos Aires

Noviembre 2021: Dra. Gabriela Guercio

Comentario Bibliografico

Dra Gabriela Guercio

Homozygous SHBG Variant (rs6258) Linked to Gonadotropin-Independent Precocious Puberty in a Young Girl.

Andriessen VC, Lightbourne M, Flippo C, Faucz FR, Delaney A, Hannah-Shmouni F, Hammond GL, Stratakis CA.

J Endocr Soc. 2021;5(10):bvab125. doi: 10.1210/jendso/bvab125.

Sujeto y Métodos: El artículo describe una niña blanca de 9 años y 6 meses de edad evaluada a raíz de una pubertad precoz resistente al tratamiento. Concebida por reproducción asistida debido a historia materna de infertilidad y bajo contenido espermático en el padre. Sin complicaciones al nacer salvo un retraso motor grueso. Sin antecedentes remarcables en el timing puberal en la familia. En su historia personal se refiere el inicio de telarca a los 4a5m de edad y sangrado vaginal a los 4a11m junto con la presencia de labilidad emocional. La evaluación inicial a laos 5a1m reveló una talla a +2.1 SDS von velocidad de crecimiento acelerada, IMC normal (+0.9 SDS) M2 con areola ligeramente pigmentada, VP1. Estudios hormonales con LH 0.01 mIU/mL, FSH 0.165 mIU/mL, E2 <1 pg/ml, T4l y prolactinas dentro del rango de referencia para edad. Edad ósea de 6a10m, Ecografía con útero aumentado de tamaño y ovarios de 4.7 y 5.3cc. RMI sin alteraciones. Adicionalmente durante la evolución la niña manifiesta problemas de comportamiento como agresión y tendencia a pensamientos sexuales obsesivos. Inició tratamiento con análogo de GnRH (leuprolide depot) a los 5a7m sin respuesta luego de un año a pesar del incremento de dosis confirmando la sospecha del origen periférico de la pubertad precoz. A los 6a9m con scan negativo para displasia fibrosa, inicia tratamiento con letrozole junto con leuprolide. El tratamiento dual fue mantenido hasta los 7a 7m cuando se suspende leuprolide. Con letrozole se observó una regresión del tejido mamario y desaceleración de la progresión de la maduración esquelética si bien a los 9 años presentó un episodio de sangrado menstrual constatándose también un incremento en el peso y el IMC asociados a historia de hiperfagia. En la visita a los 9ª6m se constata una talla a +2.4 SDS (151.9cm), peso +2.6 SDS e IMC +2.1 SDS). No manchas café con leche. M3, VP3, vagina estrogenizada sangrante, clítoris normal. Normotensa. Dentro de los parámetros de laboratorio presentaba niveles puberales de gonadotrofinas, Testosterona y Estradiol no detectables junto a nivles extraordinariamente bajos de SHBG: 4 nmol/L (rango de referencia para la edad ósea de 73, SEM 10). La evaluación psiquiátrica de la paciente reportó la persistencia de pensamientos sexuales y comportamientos obsesivas-compulsivos. El estudio por secuenciación del exoma completo reveló una variante rara en homocigosis en el gen SHBG (NM_001040.5, rs6258, c.554C>T, p.P185L) predicha como variante probablemente patogénica por todos los estudios in silico. Ambos padres fueron heterocigotas para dicha alteración, mientras que la misma no se encontró en su hermano. No se encontraron variantes patogénicas en otros genes (principalmente KISS1, KISS1R, PROKR2, MKRN3, y DLK1). Ensayos de unión no mostraron anomalías en la afinidad

de unión a esteroides de la SHBG de la proteína variante. En relación a la proteína WT, la variante p.P185L mostró una afinidad normal por la DHT y la testosterona, pero una afinidad ligeramente mayor por el estradiol (E2). No se identificaron alteración en ele splicing o expresión de la proteína mutante en ensayos de minigen. La secuencia de la región promotora del gen fue heterocigota para un número de repeticiones de 7 y 8 de la región polimorifica TAAAA (que influencia los niveles de transcripción del gen) en la niña mientras que la madre y el padre fueron homocigotas para 7 y 8 repeticiones respectivamente.

Discusión: La SHBG funciona como una glicoproteína de transporte de esteroides sexuales, como la T y el E2, influyendo en su biodisponibilidad y eliminación metabólica.

La variante p.P185L (P156L), también conocida como rs6258 fue reportada en estado heterocigoto compuesto junto a la deleción del gen SHBG en una paciente que desarrollo un hiperandrogenismo severo durante el embarazo presentando niveles sericos indetectables de SHBG.

La sensibilidad al balance entre SHBG / andrógenos libres probablemente juega un rol en el desarrollo y / o mantenimiento de la obesidad y anomalías asociadas al síndrome metabólico. , el síndrome de ovario poliquístico independiente del peso entre otros.

Los autores especulan que un aumento en los niveles de hormonas sexuales libres debido al nivel plasmático excepcionalmente bajo de SHBG fue responsable de la pubertad precoz periférica y los síntomas asociados (aumento del volumen ovárico, obesidad, problemas del comportamiento) en esta paciente.

En relación a los estudios realizados, si bien repeticiones mayores a 6 de la región polimórfica TAAAA del promotor de SHBG han sido asociadas a modestas reducciones en los niveles plasmáticos de SHBG, dado que la frecuencia de la base de datos de agregación del genoma para 7 repeticiones es 7,42%, un polimorfismo de repetición TAAAA no explica los niveles plasmáticos muy bajos de SHBG en el probando. Por otro lado, la razón para el ligero aumento observado en la afinidad de binding relativa de la proteína mutante por el E2 no es clara dado que el residuo P156 de la proteína madura está lejos del sitio de unión a esteroides si bien esta cerca de un bolsillo de unión al calcio que juega un rol en determinar la afinidad de unión a esteroides.

Comentario:

Este es el primer trabajo en el que se reporta una paciente con Pubertad Precoz Periférica portadora de una variante missense p.P185L homocigota en el gen SHBG (globulina transportadora de hormonas sexuales).

El artículo describe y discute un interesante y novedoso mecanismo que podría estar asociado a la clínica de pubertad precoz periférica en la paciente reportada. Sin embargo, los mecanismos por el cual estas variantes podrían explicar el fenotipo no son claros.

Si bien en pacientes pediátricas con diagnóstico de pubertad precoz se reportan niveles más bajos de SHBG que sus contrapartes con pubertad normal, independientemente del IMC, es llamativo el nivel extremadamente bajo en esta paciente. El análisis de los niveles de SHBG deberían revisarse en pacientes con PPP sin diagnostico teniendo en cuenta este reciente hallazgo. Asimismo, sería de gran utilidad el reporte de la evolución a largo plazo de esta paciente para evaluar la función reproductiva y metabólica que apoye la hipótesis de los autores.

Octubre 2021: Dra. Martha Suarez

Comentario bibliográfico

Cardiovascular morbidity, diabetes and cancer risk among children and adolescents with severe obesity. Review
Cole D. Bendor, Aya Bardugo, Orit PinhasHamiel, Arnon Afek and Gilad Twig
Bendor et al. Cardiovasc Diabetol (2020) 19:79

La obesidad severa en niños y adolescentes es un importante problema de salud pública mundial. Su incidencia aumentó en forma importante en los últimos años, 1 de cada 4 niños obesos en edad escolar en algunos países europeos, el 2,1 % de los niños entre 2-5 años en EE. UU. y el 1,3% en Canadá padecen obesidad severa.
Los autores han realizado esta revisión sistemática con el objetivo de determinar la asociación entre obesidad severa y la prevalencia de factores de riesgo cardiovascular, diabetes, cáncer y de mortalidad en estudios transversales y longitudinales. La búsqueda se realizó en la base de datos Med de acuerdo con las directrices PRISMA. La misma arrojó 831 resultados, de los cuales sólo 60 cumplían con criterios estrictos y de ellos el 17% eran estudios longitudinales. Esta revisión no se limitó a una definición específica de obesidad severa, la misma se estableció de acuerdo: al IMC > 120% del percentilo 95 se obtiene de los gráficos de crecimiento del Centro para el Control de Enfermedades (CDC) (AHA: American Heart Association), actualmente es la más aceptada porque ha demostrado discriminar mejor los riesgos cardio metabólicos; o de acuerdo al corte de IMC (Índice de Masa Corporal) absoluto, puntaje Z, a pesar que establece una estimación de adiposidad discutida, algunos estudios clasificaron a la obesidad severa en clase 2 y 3.
En niños con obesidad grave la prevalencia de al menos un factor de riesgo cardiometabólico osciló entre el 67 y el 86% y a un IMC dado los riesgos de incidencia de diabetes y mortalidad cardiovascular eran mayor en mujeres.
Dislipidemia: La asociada con la obesidad se caracteriza típicamente por un aumento de triglicéridos y ácidos grasos libres, disminución de los niveles de HDL y una LDL normal o levemente aumentada.
Hipertensión: entre los niños con obesidad severa osciló entre 9 al 17%.
Diabetes tipo 2: El factor de riesgo clínico más importante para el desarrollo de diabetes tipo 2 en niños y adolescentes es la obesidad severa. El IMC promedio de los niños con diabetes tipo 2 varía de 35 a 39 kg / m2. Un tercio de los mismos presenta IMC superior a 40 kg / m2 y el 17% un IMC mayor de 45 kg / m2.
Un estudio transversal en EE. UU. informó una razón de riesgo de 1,7 (IC del 95% 1.3-2.2) para una glucemia alterada en ayunas (≥100 mg /dl) entre niños y adolescentes con obesidad de clase 2 en comparación con aquellos con obesidad leve para desarrollar diabetes tipo 2.
Es importante destacar que la diabetes tipo 2 en pediatría muchas veces no es diagnosticada, sus complicaciones microvasculares suelen estar presentes en el momento del diagnóstico y la progresión de la enfermedad puede ser más agresiva comparada con los diabéticos tipo 2 adultos y diabetes tipo 1 juveniles. Además, se observó un importante aumento de mortalidad, a una edad más joven y con una duración de la enfermedad más corta.
La enfermedad del hígado graso está fuertemente asociada con la obesidad, y se convirtió en la enfermedad hepática crónica infantil más común en muchos países occidentales. Su prevalencia fue estimada en 40-60%, basado en imágenes no invasivas. Se ha informado que la prevalencia del hígado graso aumenta en paralelo con el aumento de la gravedad de la obesidad. Las tasas de progresión de la esteatohepatitis, por hígado graso, a la cirrosis y carcinoma hepatocelular, no ha sido completamente estudiado en la población pediátrica. La biopsia es el estándar para su diagnóstico, solo pocos estudios pediátricos se basaron en datos histopatológicos. Algunos estudios indican que la enfermedad de hígado graso es más severa en adolescentes comparados con adultos que presentan similar IMC y afectación metabólica.
Dos estudios suecos de cohortes longitudinales mostraron una asociación de obesidad severa en la adolescencia con insuficiencia cardíaca en edad adulta. Entre los adolescentes varones con obesidad severa (IMC ≥ 35 kg / m2), se informó una razón de riesgo de 9,2 para la hospitalización por insuficiencia cardíaca. Otro estudio longitudinal israelí mostró una fuerte asociación entre la obesidad severa en adolescentes y riesgo elevado de miocardiopatía dilatada en la edad adulta.
Un estudio longitudinal de adolescentes israelíes, que fueron evaluados durante 1967-2010 y fueron seguidos durante 20 años demostró que el aumento del IMC en la adolescencia se asocia con una mayor incidencia de cáncer, los cocientes de riesgo fueron de 1,26 a 1,27 en obesidad sin diferenciar si era severa o leve. El análisis de metilación de todo el genoma identifica marcas epigenéticas específicas en niños con obesidad severa que no se encontró en aquellos con obesidad leve y se asociaron con «genes diana IRS1» y diferentes rasgos del cáncer, incluido el páncreas, colon, tumores de mama y carcinoma hepatocelular.
Un estudio longitudinal israelí que siguió a 2.3 millones de reclutas masculinos y femeninos por hasta 18,4 años mostró una asociación de obesidad severa en la adolescencia con mortalidad en la edad adulta. Las razones de riesgo para los eventos coronarios fatales fueron 7,1 (3,9-13,0) para aquellos con obesidad severa frente a 4,8 (3,7-6,4) con obesidad leve.
Discusión: Es probable que el alarmante incremento de la prevalencia de la obesidad grave, especialmente entre los niños muy pequeños, plantee desafíos importantes por el aumento de futuras enfermedades cardiometabólicas. Estudios longitudinales con seguimiento hasta la edad adulta son necesarios para caracterizar poblaciones que deben ser específicamente encaminadas a la prevención y la intervención temprana. En consecuencia, se deben delinear los mediadores de sexo, etnia y otros mediadores sociodemográficos específicos, para determinar acciones que permitan la prevención de dichas patologías.

Dra. Martha Suárez
Htal Teodoro Alvarez

Agosto 2021: Dra. Veronica Forclaz

Insulin-like Growth Factor 1, but not Insulin-Like Growth Factor-Binding Protein 3, Predicts Central Precocious Puberty in Girls 6–8 Years Old: A Retrospective Study
Diaz Escagedo P, Deal C L., Dwyer Andrew A., Michael Hauschild M.
Horm Res Paediatr 2021; 94(1-2):44-51. doi: 10.1159/000516361. Epub 2021 Jun 7

Dado que la incidencia de pubertad precoz central (PPC) en las niñas está aumentando en los últimos años, me resultó interesante comentar este artículo. Se trata de un estudio retrospectivo en el que se incluyeron todas las niñas con sospecha de PPC que fueron remitidas a la Clínica de Endocrinología Pediátrica de Lausana en el período comprendido entre 1997 y 2017.
El objetivo fue evaluar la utilidad de los niveles séricos de IGF-1 e IGFBP-3 relacionados con la edad ósea (EO) en la evaluación inicial de niñas de 6 a 8 años con PPC, cuando los hallazgos clínicos y de laboratorio no son concluyentes para el diagnóstico.

La PPC cuya etiología en niñas es predominantemente idiopática (86%) se manifiesta por cambios físicos estrógenos dependientes antes de los 8 años, caracterizados por telarca, aumento de la velocidad de crecimiento y de la maduración ósea. El diagnóstico se confirma documentando la activación del eje hipotálamo-hipofiso-gonadal (HHG), la secreción pulsátil de la hormona liberadora de gonadotrofinas estimula la secreción de gonadotrofinas y los niveles elevados de LH activan la secreción de estradiol. Concomitantemente, la activación del eje HHG amplifica la secreción de la hormona de crecimiento y la producción hepática de IGF-1 y de IGFBP-3. El estradiol estimula la secreción central y periférica de GH, aumentando la producción y acción de IGF-1 en el cartílago de crecimiento.
Estos cambios hormonales producen el pico de crecimiento puberal con el aumento de la velocidad de crecimiento durante los estadios de Tanner II-III, con niveles de IGF-1 y de IGFBP-3 elevados. Actualmente, los niveles de IGF-1 séricos no se consideran parte de la evaluación diagnóstica de PPC y hay pocos reportes que evalúen los factores de crecimiento (IGF-1 e IGFBP-3) en el diagnostico de PPC en niñas Es muy importante diferenciar la PPC de la telarca precoz aislada (TP) o de la adrenarca precoz (AP) porque la evolución y el tratamiento son diferentes. Los criterios diagnósticos del laboratorio de PPC incluyen, concentraciones de LH basal sérica ≥ 0,3 UI/L o ≥ 5 UI/L post test de estimulo de LHRH y niveles de estradiol detectables. Los hallazgos ecográficos compatibles con PPC son la longitud uterina ≥35 mm con signos de estrogenización y el volumen ovárico ≥2 mL.
La talla baja final y las alteraciones psicológicas relacionadas con los cambios físicos y la menarca precoz en niñas con PPC generan debates con respecto al beneficio del tratamiento.
Los análogos de la hormona liberadora de gonadotrofina se consideran como tratamiento de elección para las niñas con inicio puberal antes de los 6 años; se ha reportado que pueden ganar hasta 9 -10 cm en la talla final. Sin embargo, en las niñas mayores de 6 años, la decisión de iniciar el tratamiento es menos clara y habitualmente se considera cada caso en particular. Se han publicado estudios que muestran que 1/3 de las niñas no tratadas entre 6 y 8 años tuvieron menor talla final y podrían haberse beneficiado con el tratamiento.
Como criterios de inclusión los autores consideraron como diagnóstico de PPC idiopático, las niñas con desarrollo mamario (estadio de Tanner ≥ II) y LH basal ≥0,3 IU/L o ≥5 IU/L post estímulo de LHRH y como criterio de exclusión las niñas <6 o >8 años, aquellas sin criterios de PPC idiopático (PP periférica, Tumor de SNC, MRI anormal, niñas sobrevivientes de cáncer) y aquellos casos con datos incompletos en su historia clínica.
Adrenarca precoz (AP) fue definido como pubarca VP ≥ Tanner II sin telarca, y telarca precoz (TP) como desarrollo de mama ≥Tanner II, con LH sérica <5 UI/L post estimulo de LHRH. Se las clasificó en 2 grupos: PPC o AP/TP. Se recopilaron antecedentes personales, familiares, parámetros auxológicos (SDS de talla, peso, IMC). La velocidad de crecimiento se calculó en un período de seguimiento de 4-6 meses sin tratamiento. La EO se evaluó con el atlas de Greulich y Pyle. Las pruebas de estímulo se realizaron utilizando 100 mcg LHRH en bolo IV, tomando muestras de sangre basales y a los 30, 45, 60 y 90 min post estímulo. Todas las determinaciones se realizaron en el mismo laboratorio. Desde junio de 1997 a 2014, la LH y la FSH sérica (UI/L) se midieron utilizando AxSYM, inmunoensayo enzimático de micropartículas Abbott; LH nivel de detección: 0,5 UI/L, CV interensayo: 6%; FSH nivel de detección: 0,4 UI/L y CV interensayo: 6,7%. Desde julio de 2014 a 2017 se utilizaron inmunoensayos electroquimioluminescentes Cobas 8000 (módulo e602), Roche, LH nivel de detección: 0,1 UI/L, CV intraensayo: 0,9%, CV interensayo: 1,4%; FSH nivel de detección: 0,1 UI/L, CV intraensayo: 1,6%, CV interensayo: 1,7%. La comparación de los 2 métodos demostró una excelente correlación positiva (LH: 0,99 y FSH: 0,97) considerándolos equivalentes para las comparaciones. Desde 1997 hasta agosto de 2005, se determinó IGF1 utilizando el radioinmunoensayo de diagnóstico del Instituto Nichols (NID-RIA); en el período 2005-2017 el ensayo inmunométrico enzimático quimioluminiscente Immulite Siemens 2000 calibrado con el estándar (WHO) 1st IRR 87/518 hasta enero de 2017 y desde entonces con el WHO 1st IS 02/254. Desde 1997 hasta agosto de 2005 se determinó IGFBP-3 utilizando NID-RIA, luego se empleó el ensayo inmunométrico enzimático quimioluminiscente Immulite Siemens 2000 calibrado con el estándar WHO 1st IS 02/254 desde marzo de 2006. Para armonizar los resultados, convirtieron los resultados de IGF-1 e IGFBP-3 utilizando SDS. Fueron corregidos por sexo y edad (SDS IGF-1 y SDS IGFBP-3) o sexo y edad ósea (SDS IGF-1 y EO) (SDS de IGFBP-3 y EO). Con respecto al análisis estadístico, los datos descriptivos se informaron utilizando la media ± SD y la mediana (rango) dependiendo de la distribución. Los datos continuos se evaluaron para determinar la normalidad mediante gráficos de distribución y la prueba de Shapiro-Wilk. Se utilizó test de Student o de Mann-Whitney para comparar grupos, según corresponda y la correlación de Spearman para evaluar la correlación entre las variables que no se distribuyen normalmente. Se realizó regresión lineal para examinar las asociaciones entre SDS IGF-1/SDS IGFBP-3 y los parámetros que definen PPC. Se realizó una regresión lineal multivariante para evaluar interacciones entre SDS de IGF-1, SDS de BMI, (EO/ EC), DHEAS y LH basal. Las curvas ROC se generaron para determinar si los SDS de IGF-1 y SDS de IGFBP-3 podían discriminar entre CPP y AP/TP. Se consideró estadísticamente significativo p <0,05. En total, 295 niños (Fig.1) fueron derivados. Se incluyeron para el análisis 44 niñas de 6 a 8 años con PPC idiopática y 16 con diagnóstico de AP/TP. En esta cohorte (tabla1) la mayoría fueron de raza blanca 63,7% (PPC) y 81,25% (AP/TP). La mediana de edad al inicio de los caracteres sexuales secundarias fue de 7,3 años (PPC) y 7,1 años (AP/TP) (p = 0,8). Ambos grupos tuvieron la EO avanzada (PPC = 9,7 vs. AP/TP = 9,2 años, p = 0,17); la media de talla y la media del SDS del IMC no difirieron entre los grupos. Como era de esperar, el estadio de Tanner, la mediana basal de LH, el pico de LH, el SDS de IGF-1 y el SDS de IGF-1 para EO difirieron entre los grupos (p < 0,05). La media de la velocidad de crecimiento fue significativamente mayor en las niñas con PPC (9,9 vs. 7,7 cm/año, p = 0,02). No hubo diferencias significativas en el SDS IGFBP-3 (p = 0,95) ni en el SDS IGFBP-3 para EO (p = 0,45). Se pudo observar que los niveles de IGF-1 correlacionaron significativamente con la velocidad del crecimiento, el EO/EC, LH basal, pico de LH y DHEAS. Al evaluar la performance del SDS de IGF-1 y el mejor punto de corte para los valores de LH y el pico de LH que mejor discriminara entre PPC y AP/TP, la LH basal tuvo una sensibilidad del 48% y una especificidad del 90% para un punto de corte de 2.15, con una confiabilidad diagnóstica del 70% y un ABC de 0.73 (IC 95% 0.6-0.8). En relación a la capacidad operativa del pico de LH para discriminar, con un punto de corte de 1.75 la sensibilidad fue de 55% y la especificidad del 94%, con una confiabilidad diagnóstica del 65% pero con una mejor ABC 0.8 (IC 95% 0.68-0.92) que la de LH basal. Una fortaleza relativa del estudio es el número de niñas de 6 a 8 años con PPC; sin embargo, el estudio tiene varias limitaciones, el diseño retrospectivo que sólo puede inferir asociaciones; la diferente metodología del ensayo durante el período de casos incluidos, aunque se intentó mitigar el sesgo potencial normalizando los resultados utilizando SDS; la falta de valores de estradiol, de AMH y de inhibina B y el grupo de AP/TP con un número limitado de pacientes porque los factores de crecimiento no se evaluaron sistemáticamente. Se requeriría un estudio prospectivo multicéntrico que incluya una cohorte más grande de pacientes y ensayos personalizados con estándares internacionales únicos. Esto también permitiría medir los niveles de IGF-1 regularmente (cada 6 meses) para estudiar la asociación con la velocidad de crecimiento y el seguimiento longitudinal hasta la edad adulta. Como conclusión los autores sugieren que el SDS de IGF-1 puede ser una herramienta adicional útil para discriminar PPC y AP/PT en niñas de 6 a 8 años, cuando los criterios clínicos y de laboratorio de diagnóstico no son concluyentes. No se observo beneficio con el SDS de IGFBP-3. Dra. Verónica Forclaz Jefa de Endocrinología Htal Posadas

Agosto 2021: Dra. Gabriela Ruibal

Bariatric Surgery in Adolescentes: to do or not to do?
V Calcaterra, H Cena, G Pelizzo, D Porri, C Regalbuto, F Vinci, F Destro, E Vestri, E Verduci, A Bosetti, G Zuccotti and F Cody Stanford. Children 2021, 8, 453.
En esta revisión se considera el fundamento detrás de las opciones de tratamiento quirúrgico, los resultados y las indicaciones clínicas en adolescentes con obesidad grave, centrándose en la gastrectomía en manga laparoscópica (LSG), el manejo nutricional y la resolución de las comorbilidades metabólicas. Los autores se dividieron los temas acorde a la especialidad de cada uno e hicieron una revisión bibliográfica crítica de los estudios publicados más relevantes que incluye hasta noviembre de 2020.
Obesidad, complicaciones cardiometabólicas y tratamiento médico
Las complicaciones metabólicas se desarrollan temprano en niños y adolescentes con obesidad y empeoran a medida que aumenta el grado de obesidad. En la literatura científica, actualmente no existen criterios de diagnóstico estandarizados para síndrome metabólico (MetS) en pediatría, lo que trae aparejado una amplia gama de tasas de prevalencia acorde a cuál criterio sea utilizado. En este trabajo describen los criterios propuestos por la International Diabetes Federation (IDF), el estudio IDEFICS, los de Cook et. al. y los de Ferranti et al. Usando estos diferentes criterios la prevalencia de MetS parece oscilar entre 0,3% y 26,4%, en una revisión de Reisinger et al, con una mediana de 3,8%. Los niños con MetS tienen mayor riesgo de padecerlo en la edad adulta, con alta probabilidad de Diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular. Es necesaria una intervención eficaz y decisiva a edad temprana para prevenir futuras complicaciones y deterioro de la calidad de vida. Esta claro que el primer paso en el tratamiento es la medicina de estilo de vida mediante el asesoramiento dietético, la actividad física y los cambios de comportamiento. Sin embargo, por el momento no existen estrategias médicas efectivas disponibles para la reducción de peso a largo plazo en niños y adolescentes con obesidad severa. Los medicamentos disponibles, aunque a veces efectivos, tienen un costo muy elevado, no suelen ser cubiertos por el sistema de salud y existe preocupación acerca de la seguridad en el uso de los mismos. Los medicamentos aprobados para uso en pediatría por la FDA son: Orlistat (inhibidor de la lipasa intestinal, aprobada en mayores de 12 años); fentermina (amina simpaticomimética, aprobada en mayores de 16 años) y liraglutida (GLP1 para niños entre 7 y 11 años). Además del tratamiento para disminuir de peso y mejorar la insulinoresistencia estos pacientes suelen requerir tratamiento para la dislipemia.
Criterios de elegibilidad para cirugía bariátrica.
Se ha comenzado a hablar de cirugía bariátrica como tratamiento de la obesidad severa en adolescentes, sin embargo muchos cirujanos todavía se muestran reacios a adoptarla en este grupo etario, afirman que es irreversible, invasivo y con posibles alteraciones de por vida. Los argumentos a favor de un abordaje quirúrgico temprano se basan en la evidencia de que la eficacia de la cirugía se reduce con el tiempo. Los criterios para ser considerado para una cirugía bariátrica pediátrica son mucho mas estrictos que para los adultos. Según las “Directrices europeas interdisciplinarias sobre cirugía bariátrica y metabólica” un IMC mayor a 40 kg/m2 (o percentilo 99,5 para género y edad) y la presencia de comorbilidades no es el único criterio quirúrgico. Debe además confirmarse: 6 meses de tratamiento de estilo de vida, completa maduración esquelética y sexual, capacidad de dar consentimiento informado con una comprensión adecuada del procedimiento, capacidad de comprometerse antes y después de la cirugía, dispuesto a participar de un programa multidisciplinario posquirúrgico, acceso a cirugía en una unidad con apoyo pediátrico especializado. Algunas contraindicaciones son: obesidad que pueda ser tratada con terapia médica, abuso de sustancias en el ultimo año, embarazo actual o planificado en los próximos 12 o 18 meses, trastornos de la alimentación concomitantes, problemas psiquiátricos y psicosociales que puedan interferir en el postquirúrgico. Es importante considerar que estos pacientes representan un grupo vulnerable en una etapa de desarrollo transicional de autoconcepto muy susceptible, influenciada por las relaciones, el entorno social y el sistema educativo.
Gastrectomía en manga laparoscópica (LSG) como abordaje quirúrgico preferido
La LSG se ha convertido en el procedimiento quirúrgico elegido tanto para adultos como adolescentes debido a que es menos compleja técnicamente, muestra una pérdida de peso similar a otros procedimientos y hay menos malabsorción de nutrientes específicos. La preparación para la cirugía bariátrica debe incluir el asesoramiento tanto a los pacientes como a sus cuidadores, deben recibir asesoramiento sobre el papel clave de los suplementos que deben tomarse con regularidad para reducir el riesgo de deficiencias de nutrientes después del procedimiento quirúrgico. Se recomienda una evaluación del estatus nutricional prequirúrgico que incluya hierro sérico, folato, ferritina, TIBC, tiamina, vitamina B12 y B6, calcio, PTH, fosfatasa alcalina, vitamina D, fosforo, magnesio, potasio y zinc. La LSG es a menudo la cirugía de primera elección en los adolescentes por ser mas conservadora y menos relacionada con el deterioro del estado nutricional. La hipoalbuminemia puede ocurrir especialmente durante los primeros meses después de la cirugía. Es importante considerar que la pérdida de masa muscular es un fenómeno negativo, ya que el tejido adiposo es responsable de la mayor parte de la tasa metabólica en reposo, la regulación de la temperatura corporal y el mantenimiento del peso. Además de los nutrientes, vale la pena considerar otro tema no valorado: el consumo de agua, la deshidratación es uno de los motivos mas frecuentes de reingreso por complicaciones menores de adolescentes luego de cirugía bariátrica.
Perdida de peso y resolución de comorbilidades metabólicas
Los mecanismos implicados en la pérdida de peso a largo plazo y la resolución de las complicaciones después de la cirugía bariátrica incluyen restricción mecánica y malabsorción, así como modificación de las hormonas gastrointestinales, regulación central del apetito y la saciedad que involucran moléculas como la ghrelina, el GLP-1, péptido Y, leptina, la colecistoquinina etc. En la gastrectomía se pierden parte de las células productoras de ghrelina (estimula la ingesta de alimentos) sin embargo los niveles de ghrelina se recuperan con el paso del tiempo. La colecistoquinina regula la secreción de enzimas pancreáticas, inhibe el vaciamiento gástrico y la motilidad gastrointestinal, actuando también como señal de saciedad. Se ha informado que sus niveles aumentan post cirugía.
Los cambios en el perfil neuroendócrino se asocian con la reducción de peso a largo plazo y la resolución de comorbilidades. Un estudio que evaluó la pérdida de peso hasta 4 años luego de la cirugía mostró mayores beneficios en los adolescentes, con resolución de la Diabetes Mellitus tipo 2 en el 87% de este grupo etario versus un 54% en los adultos. Otro estudio mostró remisión de 74% para la hipertensión y 66% para la dislipemia en sujetos adolescentes.
Perspecitvas futuras
La obesidad infantil debe tratarse con urgencia, dado que puede comenzar temprano, la prevención debe centrarse en promover un estilo de vida saludable en la etapa prenatal, neonatal y en la primera infancia. Se deben realizar mas investigaciones en biología, neuroendocrinología y psicología. Es necesario un enfoque multidisciplinario para estudiar los beneficios posoperatorios a largo plazo y las complicaciones en la edad adulta, incluido el desarrollo musculoesquelético, la preservación de la fertilidad, la actitud psicosocial y las habilidades cognitivas y conductuales. Por último, este es un tema que nos atraviesa como profesionales en los que se deben tener en cuenta los principios de la bioética: el respeto a la autonomía de las personas (los niños y adolescentes deben consentir sabiendo riesgos, beneficios y consecuencias de nuestros actos médicos), no maleficencia (el convencimiento de que no vamos a ejercer mas daño que beneficios con nuestro accionar), beneficencia (el tratamiento que el paciente va a recibir es beneficioso para su salud integral) y justicia (la conciencia de que todos los seres humanos somos iguales en dignidad y derechos).
Dra. Gabriela Ruibal
Laboratorio Endocrinología Htal T. Alvarez

Abril 2021: Dra. Florencia Clement

“Clinical Approach to Sodium Homeostasis Disorders in Children with Pituitary-Suprasellar Tumors” – Gerdi Tuli, Patrizia Matarazzo, Luisa de Sanctis (Turin, Italia), Neuroendocrinology 2020; 110:161–171 DOI: 10.1159/000502609

A pesar de que las disnatremias son las alteraciones hidroelectrolíticas más frecuentes en pacientes internados de todas las edades, la bibliografía pediátrica sobre el tema es muy escasa en relación a lo publicado en adultos. Ésto me motivó a hacer un comentario sobre esta publicación en la que los autores, basados en una revisión de la literatura y su experiencia de 30 años de trabajo en el Departamento de Endocrinología Pediátrica del Hospital de Niños Regina Margarita (Turin, Italia) durante los cuales trataron más de 100 niños con tumores selares y supraselares, resumen los conocimientos actuales sobre disnatremias en pediatría.

Como habitualmente ocurre en las presentaciones sobre trastornos hidroelectrolíticos, el artículo se divide en dos partes: hipo e hipernatremias, presentando un flujograma de manejo clínico para cada caso que, a mi criterio, puede ser de mucha utilidad en nuestra práctica como endocrinólogos infantiles. Pero, a diferencia de la mayoría de los artículos publicados sobre las alteraciones de la homeostasis del sodio, lo interesante es que los autores nos brindan, basados en su propia experiencia, algunas herramientas muy valiosas de manejo clínico de situaciones especiales, como por ejemplo los trastornos combinados, de los que es muy difícil encontrar información en la literatura aún en pacientes adultos.

A los efectos de aumentar la utilidad de la lectura de este comentario por parte de mis colegas, voy a dejar de lado los conocimientos convencionales sobre el tema para resaltar los aspectos más novedosos:

-Para comenzar, resultan muy útiles las tablas: 1) que muestra parámetros útiles para diferenciar el síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIHAD) del cada vez más diagnosticado síndrome perdedor de sal de origen renal o cerebral (SPS R/C)*; y 2) que orienta sobre la dosis requerida de sodio por VO para tratar la hiponatremia de acuerdo a la gravedad de la misma: natremias entre 130 y 135 mmol/L: 2-4 mmol/kg/día ; entre 130 y 124: 5-6 mmol/kg/día, y en natremias < 124 mmol/L sugieren aportar entre 6-10 mmol/Kg/día. *Fe de erratas: el último criterio diferencial entre los dos diagnósticos: copeptina sérica/tasa de excreción urinaria de sodio, tiene los signos invertidos en la tabla (verificado en el artículo original de la cita): Es > 0,3 en el SIHAD y < 0,3 en el SPS R/C. -En el tratamiento del SIHAD resaltan que, en su experiencia, la restricción hídrica es frecuentemente difícil de lograr en niños (por los tratamientos concomitantes, especialmente quimioterápicos) por lo que la suplementación oral de sodio suele ser necesaria, en dosis de 1-2 g/día. -Por otro lado, si bien es poco frecuente, cuando el SIHAD se prolonga más de lo esperado el riesgo de hiponatremia sintomática aumenta, lo que ha llevado a varios grupos a probar el uso de agentes acuaréticos utilizados en adultos: los vaptanos, antagonistas selectivos del receptor V2 de ADH. Al igual que otros autores sugieren que, para iniciar este tratamiento, se debe internar el paciente hasta titular la dosis. Habitualmente el sodio se normaliza en 24 – 48 hs por la diuresis libre de electrolitos que genera el tolvaptán (el más utilizado de los vaptanos). Sin embargo, los autores no dejan de aclarar que aún no hay estudios suficientes que avalen el uso de estos agentes terapéuticos en niños. -Con respecto al SPS R/C los autores afirman que, si bien su fisiopatología permanece aún controversial, actualmente se acepta que se debe a una reducción de la estimulación simpática renal, sumado a la presencia de péptidos natriuréticos cerebrales, lo que conduciría a una supresión del sistema renina-angiotensina-aldosterona y de la secreción de ADH, resultando en una disminución de la reabsorción renal de sodio y el consecuente estado hipovolémico. Este último es el responsable de que finalmente se estimule la secreción de ADH superando la inhibición de la misma por el estado hipoosmolar. El tratamiento del SPS R/C requiere el aporte tanto de líquidos como de sal, y si aún con ésto persiste la hiponatremia se pueden utilizar dosis de fludrocortisona (0,025 - 1 mg/día) -Como novedad, introducen el dosaje de copeptina plasmática, un péptido secretado de manera equimolar a la ADH, especialmente útil en casos de hiponatremia. -En casos de diabetes insípida central (DIC) con episodios de SIHAD (es decir, un paciente con DIC parcial que ante determinados estímulos, por ej: náuseas, vómitos, quimioterápicos, etc, libera ADH endógena), es necesaria la restricción de fluidos y la rápida disminución (o hasta suspensión temporaria) de la dosis de desmopresina. -Mientras que en pacientes con DIC a los que se les agrega un cuadro de R/C SPS, lo más importante es detectar el aumento de la poliuria, para diferenciarlo de la insuficiencia de dosis de desmopresina. Natriuria y osmolalidad urinaria bajas deberían orientar a una insuficiente dosis de desmopresina mientras que natriuria y osmolalidad urinaria altas debería llevar a aumentar los aportes de fluídos y sodio con diagnóstico de R/C SPS, y eventualmente reducir la dosis de desmopresina. - Un dato importante en los pacientes con DIC es saber si mantienen el mecanismo compensatorio de la sed y la disponibilidad de obtener agua. Los niños con adipsia deben ser tratados con desmopresina y un aporte fijo de líquidos de 40 ml/kg + 300 ml por pérdidas insensibles. - Si bien en pacientes ambulatorios el diagnóstico de DIC debe confirmarse con una prueba de restricción hídrica, más la prueba de respuesta a la administración de desmopresina para diferenciar de la diabetes insípida nefrogénica, ninguna de ellas es necesaria en niños con diagnóstico de tumor del SNC. - En niños con DIC preexistente la desmopresina debería ser administrada regularmente hasta 6 – 12 hs antes de la cirugía, aunque para evitar la intoxicación hídrica durante la misma los autores sugieren no administrar la dosis inmediatamente previa al procedimiento. El anestesista se encargará del manejo hidroelectrolítico durante la misma. Los autores proponen que cuando la natremia esté por encima de 147 mmol/L, con osmolalidad urinaria < 300 mmol/Kg de H2O y diuresis > 2,5 ml/kg/hora en las últimas dos horas, se le administre al paciente una dosis EV de desmopresina de 0,5 ug en menores de 2 años y 1 ug en mayores de esa edad.

-En las primeras 24 hs postoperatorias la natremia , la osmolalidad sérica, urinaria y el balance de líquidos deben ser medidos cada 4 hs, y la desmopresina EV debe ser administrada con iguales criterios que durante la cirugía, hasta que el paciente se despierte y pueda manifestar sed.

-Para detectar una disnatremia de comienzo tardío, el control debe ser realizado hasta los 7 a 14 días postoperatorios.

-Actualmente, la forma de administración más usada de la desmopresina es la sublingual, con una dosis inicial de 2-4 ug/kg/día en 2 a 3 dosis diarias, comenzando con dosis bajas por la rápida respuesta renal, para luego ir incrementando en base a la poliuria, polidipsia y natremia. En relación a la formulación por VO, la sublingual genera una respuesta más rápida y tiene mayor biodisponibilidad.

Para finalizar, hacen hincapié en que estudios recientes demostraron que el mantenimiento de la homeostasis del sodio es un factor pronóstico importante en términos de sobrevida, respuesta terapéutica, tasa de hospitalización y mortalidad en los niños con este tipo de tumores, además de ser fundamental para su desarrollo psicomotor.

Florencia Clément

Endocrinóloga Infantil

MN: 104983

Abril 2021: Dra Martha Suarez

Using Kisspeptin to Predict Pubertal Outcomes for Youth With Pubertal Delay .
Yee-Ming Chan, Margaret F Lippincott, Priscila Sales Barroso, Cielo Alleyn, Jill Brodsky, Hector Granados, Stephanie A Roberts, Courtney Sandler, Abhinash Srivatsa, Stephanie B Seminara. JCM, Volume 105, 2020, (2717–2725), https://doi.org/10.1210/clinem/dgaa162
Los niños que presentan una pubertad retrasada plantean un desafío para los médicos debido a la dificultad para predecir qué niños eventualmente finalizarán su pubertad y qué niños no lo harán. Algunas causas de retraso puberal son fácilmente reconocibles, como insuficiencia gonadal primaria, lesiones anatómicas de la región hipotalámica/pituitaria, e hipogonadismo hipogonadotrópico funcional (es decir, supresión fisiológica del eje endocrino reproductivo por enfermedad crónica, estrés o equilibrio energético negativo). Sin embargo, estas condiciones representan retrasos en la pubertad en sólo 36% a 47% de las niñas y 11% a 29% de los niños que concurren a la atención de endocrinología pediátrica. La mayoría de las niñas y niños con pubertad tardía, presentan 2 diagnósticos probables con resultados marcadamente diferentes: retraso constitucional e hipogonadismo hipogonadotrópico idiopático (HHI, también llamado hipogonadismo hipogonadotrópico congénito y deficiencia aislada de hormona liberadora de gonadotropina [GnRH]) Los pacientes con HHI pueden presentar ausencia de desarrollo puberal o desarrollo puberal que progresa parcialmente pero luego se estanca indefinidamente.
La kisspeptina es un neuropéptido secretado en el hipotálamo que estimula poderosamente la secreción de GnRH en todas las especies de mamíferos estudiadas hasta la fecha, incluidos los humanos. En estudios realizados por nuestro grupo y otros, los adultos con función reproductiva normal respondieron a un solo bolo de kisspeptina con un fuerte aumento de LH, mientras que los adultos con HHI en gran medida no lo hicieron. Por lo tanto, las pruebas de estímulo con kisspeptina se pueden utilizar para evaluar la capacidad de un individuo para la secreción GnRH.
Los criterios de inclusión eran niñas con edad igual o mayor de 12 años y varones con edad igual o mayor de 13,5 años, con una pubertad retrasada o estancada definida en función del desarrollo mamario para las niñas y el volumen testicular para los niños. En todos ellos se realizaron: muestreo de sangre cada 10 minutos para medir la secreción basal de LH durante el día y la noche, prueba de estímulo con kisspeptina; respuesta al estímulo de GnRH y dosaje de inhibina B basal en varones.
Los niños fueron seguidos cada 6 meses para evidencia clínica de progresión de la pubertad.
En la pubertad temprana, las mediciones diurnas de gonadotrofinas pueden no reflejar con precisión la actividad del eje endocrino reproductivo porque los pulsos de la secreción de GnRH y LH ocurren sólo por la noche durante las etapas profundas del sueño. Los 6 niños que tuvieron al menos un pulso de secreción de LH durante la noche, presentaron progresión de la pubertad. Por el contrario, se observaron resultados variables para los 10 niños que no tenían pulsos de LH durante la noche. EN 8 no progresó la pubertad, y 2 exhibieron progresión puberal: una niña y un niño, los que en el momento de la evaluación neuroendocrina estaban siendo tratados con esteroides sexuales exógenos que pueden haber suprimido la secreción endógena de LH.
Las respuestas de LH estimulada por GnRH fueron superpuestas, oscilaban entre 1,2 y 15,4 mIU/ml en aquellos que más tarde progresaron a través de la pubertad y de 0,2 a 7,5 mIU/ml en aquellos que no lo hicieron.
La medición de la inhibina B sérica se ha propuesto como método para predecir los resultados puerales para niños con pubertad retrasada. La misma osciló entre 39 y 209 pg/mL en niños que más tarde progresaron a través de la pubertad y de menos de 17 pg/mL a 48 pg/mL en niños que no lo hicieron. Por lo tanto, inhibina B no distinguió con precisión a aquellos que más tarde progresarían a través de la pubertad de aquellos que no lo harían.
Un subconjunto de participantes se sometió a secuenciación de exomas. En 2 de 5 participantes en los que más tarde progresó su pubertad y 2 de 6 participantes que no desarrollaron pubertad, se identificaron variantes patógenas y probablemente patógenas en 30 genes HHI. No se identificaron variantes patógenas o probablemente patógenas en IGSF10, un gen potencialmente asociado con el retraso constitucional. Por lo tanto, las pruebas genéticas no pudieron predecir los resultados puberales para los niños con retraso puberal.
Todos los participantes que habían respondido a la kisspeptina con un aumento de la hormona luteinizante (LH) de 0,8 mIU/ml o superior avanzaron posteriormente a través de la pubertad (n = 8). Por el contrario, todos los participantes que habían exhibido respuestas LH a la kisspeptina ≤ 0,4 mIU/ml alcanzaron la edad de 18 años sin desarrollar signos físicos de pubertad (n = 8). Por lo tanto, las respuestas a la kisspeptina predijeron con precisión los resultados puberales posteriores (P = .0002). Además, la prueba de estimulación de la kisspeptina superó a LH estimulada por GnRH, inhibina B y pruebas genéticas en la predicción de resultados puberales.
Una limitación de este estudio es que, aunque no se observa en esta cohorte, algunos pacientes con HHI tienen respuestas intactas a la kisspeptina (por ejemplo, aquellos con mutaciones en TAC3 y TACR3,los genes de la neuroquina B y su receptor, que parecen funcionar aguas arriba de la kisspeptina, o en KISS1,que codifica la kisspeptina en sí). Sin embargo, es probable que esto sea sólo un pequeño subconjunto de pacientes con HHI porque las mutaciones en TACR3 están presentes en sólo alrededor del 5% de los pacientes con HHI con olfacción normal, y las mutaciones en TAC3 y KISS1 son causas raras de HHI. Por último, Aunque la prueba de estimulación de la kisspeptina puede evaluar el potencial de la futura función endocrina reproductiva, es posible que no sea capaz de predecir cuándo surgirá esa función. Otra limitación es el escaso número de pacientes. En esta cohorte de estudio, todos los participantes que progresaron su pubertad lo hicieron antes de los 18 años.
A pesar de estas limitaciones, los autores sugieren que los resultados de la prueba de estimulación de kisspeptina tiene el potencial de ser un avance significativo en la evaluación de la pubertad retrasada. El acoplamiento de la prueba de estimulación de la kisspeptina con otras pruebas puede proporcionar la mayor precisión en la predicción de resultados para los pacientes que presentan una pubertad retrasada y, a su vez, guiar el manejo adecuado de estos pacientes para optimizar los resultados de salud en la adolescencia y la edad adulta.

Dra. Martha Suárez
Endocrinóloga Infantil
Hta. Alvarez

Noviembre 2020: Charla ADEPA COVID-19

Noviembre 2020: Dra. Patricia Patendiek

Los efectos de la amiodarona sobre la función tiroidea en pacientes pediátricos y jóvenes
Brett Barrett,1 Colin P. Hawkes,1,2 Amber Isaza,1 and Andrew J. Bauer1,2
1Thyroid Center, Division of Endocrinology and Diabetes, Children’s Hospital of Philadelphia, Philadelphia, Pennsylvania 19104; and 2Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, USA. JClinEndocrinolMetab, Nov 2019, 104(11):5540-5546. doi: 10.1210/jc.2019-00990
Ante una ingestión excesiva de ioduro, la síntesis de hormonas tiroideas puede disminuir o aumentar dependiendo del estado tiroideo basal y del grado de iodosuficiencia de cada individuo. Un exceso de ioduro intratiroideo inhibe la síntesis de hormonas tiroideas, probablemente por inhibición de la organificación, resultando en el efecto de Wolff–Chaikoff. Los individuos con una glándula indemne logran escapar a este efecto dentro de 1 a 2 semanas, pero aquellos con afectación glandular -como por ejemplo por tiroiditis linfocitaria subyacente o luego de una ablación parcial por cirugía o radioiodo- pierden la capacidad de escape. El exceso de ioduro también puede producir tirotoxicosis (fenómeno de Jod–Basedow), particularmente en pacientes con función tiroidea autónoma preexistente o iododeficiencia.
La amiodarona es un potente antiarrítmico de clase III, compuesto por ioduro en el 37.3 % de su estructura. Una dosis terapéutica habitual de amiodarona (100mg) libera por deiodinación aproximadamente 3mg de ioduro inorgánico a la circulación, 10-100 veces más del requerimiento diario para la síntesis de hormonas tiroideas (150ug).
Se cree que el efecto antiarrítmico es mediado por bloqueo de canales iónicos de membrana vía alteración en la bicapa lipídica de membrana. El efecto adverso más común es la disfunción tiroidea por alteración en la síntesis o el metabolismo de las hormonas tiroideas o por toxicidad directa, que suele aparecer a los pocos días del inicio del tratamiento y puede persistir incluso luego de suspendido el fármaco, por su alto contenido en ioduro y su estructura lipofílica que le confieren una vida media muy prolongada (de hasta 100 días).
La amiodarona puede producir:
a. hipotiroidismo inducido por amiodarona (HIA) en pacientes con afectación de la glándula tiroides
b. hipertiroidismo o tirotoxicosis inducida por amiodarona (TIA) en individuos con iododeficiencia o función tiroidea autónoma
Ambos efectos son reversibles luego de suspender el fármaco, sin embargo, debido a la acumulación de ioduro en la glándula tiroides y en depósitos grasos, éstas anormalidades de la función tiroidea pueden persistir durante meses, requiriendo tratamiento sustitutivo o drogas antitiroideas.
Existen dos tipos de TIA: a) tipo I: asociado al aumento de la síntesis de HT (más frecuente en pacientes con enfermedad tiroidea subyacente) y b) tipo II: por tiroiditis destructiva, con liberación de hormona tiroidea preformada no regulada, preferentemente en aquellos con GT indemne.
La amiodarona afecta además los niveles de HT por alteración de su metabolismo, transporte y acción dentro de los 10 días de iniciado el tratamiento, por inhibición de la 5´monodeiodinación, con disminución de T3 y aumento de T3r, explicando el aumento de TSH inicial. A nivel miocárdico además inhibe la unión de T3 a su receptor y la expresión génica.
Si bien en adultos existen guías de seguimiento basadas en estudios relevantes, poco se sabe de la prevalencia e historia natural de la disfunción tiroidea inducida por amiodarona en pacientes pediátricos.
Se analizaron retrospectivamente las historias clínicas de todos los pacientes tratados con amiodarona en el Hospital de Philadelphia entre enero de 2007 y enero de 2018, excluyendo los pacientes con enfermedad tiroidea tratada al momento de iniciar el tratamiento.
De 484 pacientes (edad 1.3 (1.4-15 años), 62% varones), a 190 se les evaluó la función tiroidea y no se encontraban en tratamiento sustitutivo con levotiroxina. De estos 190 pacientes, 63 presentaron disfunción tiroidea y 4 fueron excluídos del análisis porque no tuvieron monitoreo continuo de la función tiroidea o comenzaron tratamiento sustitutivo.
17.3% (33/190) presentaron hipotiroidismo subclínico (TSH 5-10 mUI/L), y 13.7% (26/190) desarrollaron hipotiroidismo franco (TSH > 10mUI/L) – 3 con hipotiroidismo subclínico previo-, con una mediana de inicio de 7 (2-23) y 11 (6-17) días.
63% de los pacientes con hipotiroidismo subclínico normalizaron el perfil tiroideo espontáneamente, 9 persistieron con hipotiroidismo subclínico, 2 fueron medicados con LT4 y 3 discontinuaron el monitoreo tiroideo y fueron excluidos del análisis.
De los pacientes con hipotiroidismo franco, sólo el 26.9% revirtió espontáneamente dentro de los 30 días (18-67), mientras que los restantes fueron tratados con LT4.
Se detectó hipertiroidismo sólo en 2.1% (4/190) de los pacientes, siendo en todos los casos franco. 25% normalizó la función tiroidea espontáneamente y 75% fue tratado con metimazol. Sólo se solicitaron anticuerpos antitiroideos en 2 pacientes.
Además, se analizó la duración del tratamiento con amiodarona, siendo la disfunción tiroidea más frecuente con una administración más prolongada (>50%).
La mortalidad fue elevada y estuvo relacionada con la enfermedad de base (cardíaca) y no con la disfunción tiroidea.
Este estudio describe la historia natural de la disfunción tiroidea en niños y adultos jóvenes en tratamiento con amiodarona en una cohorte importante en un centro de referencia pediátrico.
63/190 (33%) de los pacientes desarrolló disfunción tiroidea bajo tratamiento con amiodarona: 17.3% hipo subclínico y 13.7% HIA. Sólo el 2.1% desarrolló TIA, con un tiempo promedio de inicio de 9 días.
Sin embargo, la función tiroidea sólo fue evaluada en el 40 % de los pacientes con tratados con amiodarona, y hubo sustanciales diferencias en el timing y consistencia de la evaluación, incluso tratándose de un mismo centro, probablemente porque muchos recibieron un tratamiento corto (<48hs) y por la falta de guías y conocimiento del riesgo de disfunción tiroidea. Comparando estos resultados con la población adulta, el hipotiroidismo fue más frecuente (11 vs 7%) y más temprano en niños (7-11 días vs 1.1-1.7 años en adultos), lo que puede reflejar una mayor sensibilidad a la sobrecarga de iodo. El género femenino y una edad menor fueron factores de riesgo para desarrollar hipotiroidismo franco, y éste tuvo menores chances de resolverse espontáneamente. La TIA fue más infrecuente en los niños (2.1 vs 12-14% en adultos). No fue posible discernir entre los dos tipos de TIA por la falta de estudio de anticuerpos. La mayoría de los pacientes desarrolló disfunción tiroidea dentro de las 5 semanas de tratamiento, lo que podría deberse a una mayor sensibilidad al iodo, así como a una incapacidad de escape en niños críticamente enfermos. En base a estos resultados, los autores recomiendan: 1. evaluar la función tiroidea basal y luego semanal durante las primeras 5 semanas desde el inicio del tratamiento con amiodarona. Si en este intervalo no se evidencia disfunción tiroidea, puede espaciarse el control cada 3 meses. 2. medir ATG y ATPO Las limitaciones de este estudio es el carácter retrospectivo, con una gran variación en los controles, incluso sin controles tiroideos en una gran proporción de pacientes. Por lo tanto, hasta tanto no se disponga de estudios sistemáticos, este estudio provee información importante sobre la incidencia de historia natural de la disfunción tiroidea en niños y jóvenes tratados con amiodarona, evidenciando alta incidencia de HIA de comienzo precoz, que requiere monitoreo temprano y frecuente, especialmente en los niños más pequeños, cuya evolución neurocognitiva y cardíaca puede verse afectada por un hipotiroidismo severo.

Noviembre 2020: Dra. Florencia Clement

Revisión bibliográfica
Risk factors of Subsequent Central Nervous System tumors after Chilhood and Adolescent Cancers: Findings from de French Chilhood Survival Study
Journy NMY; Zrafi WS; Bolle S; Fresneau B; Alapetite C; Allodji R; Berchery D; Haddy N; Kobayashi I; Labbé M; Pacquement H; Pluchart C; B Schwartz; V Souchard; C Thomas-Teinturier; C Veres; G Vu-Bezin; I Diallo and F de Vathaire.
Cancer Epidemiology, Biomarkers and Prevention, October 8, 2020; DOI: 10.1158/1055-9965. EPI-20-0735

Basados en el importante incremento en la sobrevida de los niños con tumores del sistema nervioso central (SNC) y en la evidencia de que los que recibieron radioterapia (RDT) craneal tienen un riesgo aumentado, aunque muy heterogéneo (entre 10 y 500 veces mayor), de desarrollar un tumor primario del SNC a lo largo de su vida (“Subsequent primary neoplasia of the central nervous system” o “CNS SPN”, como los denominan en este artículo), los autores plantean la necesidad de determinar cuáles son los factores de riesgo asociados a este evento tardío, para diseñar guías de seguimiento a largo plazo de niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer.
Con este objetivo, realizaron un estudio de casos y controles a partir una gran cohorte multicéntrica de pacientes pediátricos con cáncer: the French Childhood Cancer Survival Study (FCCSS). Esta cohorte incluye todos los pacientes con diagnóstico de tumores sólidos y linfomas antes de los 21 años, de 5 hospitales universitarios de Francia, entre los años 1946 y 2000 (7,670 casos). Para la selección de los casos incluyeron todos los pacientes con tumores del SNC diagnosticados después de al menos 5 años del primer tumor (CNS SPN) hasta el 31/12/2016, que habían recibido RDT. Evaluaron: tipo de primer tumor, sindromes genéticos y tratamientos recibidos (RDT, quimioterapia y GH), recaída, progresión y diagnóstico del CNS SPN. Éstos fueron agrupados en meningiomas, gliomas u otros. Seleccionaron además 4 controles por caso, apareados por sexo, año y edad del primer diagnóstico de cáncer y tiempo mínimo de seguimiento ≥ que la latencia entre ambos tumores.
Mediante un complejo proceso, en base a información obtenida sobre el tratamiento, maniquíes que modelan la anatomía del paciente, según sexo y edad, en posición de tratamiento y modelos de simulación de transporte de partículas, los autores estimaron la dosis de RDT recibida en el área dentro del borde delimitado del tumor (e igual área para los controles pareados). La dosis acumulada se definió como la dosis recibida hasta 5 años antes del diagnóstico para los casos (tiempo de latencia mínimo estimado) e igual tiempo de seguimiento para los controles. Con respecto a la quimioterapia (QMT) evaluaron: drogas, dosis y vías de administración. La dosis acumulada fue determinada hasta un año antes del diagnóstico del segundo tumor. Por último, analizaron también la exposición a GH y el tiempo de tratamiento.
En cuanto al análisis estadístico los autores evaluaron el OR de CNS SPN vs los controles para los parámetros clínicos (sindromes genéticos; primer tumor del SNC) y terapéuticos (GH; cada tipo de quimioterápico, dosis acumulada de RDT: no RDT, 0-<5; 5- <20; 20- <40 o ≥40) usando modelos de regresión logística. También evaluaron la asociación entre la dosis acumulada de RDT y QMT, así como la duración del tratamiento con GH, con el riesgo de desarrollar CNS SPN. Para evaluar el efecto de las dosis de radiación determinaron el “exceso de OR por Grays” (EOR/Gy). En el estudio se incluyeron 152 casos (86 meningiomas, 47 gliomas y 19 de otra histología) y 604 controles. La media de edad al diagnóstico del primer tumor fue de 6 años y del segundo 29 (llama la atención que para gliomas fue de 20,8 años mientras que para meningiomas y otros fue de 31 años). La media de latencia entre ambos tumores fue de 17,3 años para gliomas, 30,2 para meningiomas y 26,5 para los otros. 98 casos eran precedidos por un tumor del SNC (el resto: linfomas, tumores renales, etc) y 40 pacientes tenían sindromes genéticos predisponentes de cáncer. Para facilitar la comprensión de los resultados los dividiré según el CNS SPN desarrollado: Meningiomas: Los autores muestran que el riesgo de desarrollar un meningioma fue 16 veces mayor en los supervivientes de tumores del SNC con respecto a los demás tumores. Este riesgo: -Está fuertemente asociado con la dosis acumulada de RDT recibida (EOR/Gy=1,377; P<0.001; 86 casos; latencia=30 años) -Se incrementa significativamente aún a dosis tan bajas como 5 Gy (OR de 9,2; 27,9 y 17,8% para dosis de RDT de 5 a <20, de 20 a <40 y ≥40 Gy, respectivamente) -Se asocia en menor grado con sindromes genéticos, independientemente de la exposición a RDT -Es mayor a menor edad del paciente al diagnóstico del primer tumor -Y permanece elevado aún después de 25 años de seguimiento. También encontraron una asociación significativa entre el riesgo de meningioma y la dosis acumulada de agentes alquilantes, pero no con otros quimioterápicos ni con el tratamiento con GH. Glioma: Los pacientes con sindromes genéticos y primer tumor del SNC tuvieron un riesgo 10 veces mayor de desarrollar un glioma, aún después del ajuste por dosis acumulada de RDT. No hubo asociación entre la dosis de radiación y el riesgo global de gliomas después de ajustarlo por sindrome genético y primer tumor de SNC. Sin embargo: -El EOR/Gy se incrementó, leve pero significativamente, con la mayor dosis al diagnóstico del primer tumor (EOR/Gy=0,049; P=0,11; 47 casos; latencia=17 años) -El EOR/Gy disminuyó con el tiempo de seguimiento (P=0,05) -Y el riesgo se incrementó significativamente con el uso de epipodofilotoxinas (OR 3.7). No encontraron asociación significativa con otros quimioterápicos ni entre QMT y RDT, y la muestra fue demasiado pequeña para investigar el riesgo asociado a GH. Otros diagnósticos histológicos: El riesgo de padecer estos tumores también se incrementó significativamente con la mayor dosis de RDT acumulada (EOR/Gy=0,402) ajustado por sindromes genéticos y primer tumor del SNC. El estudio no encontró asociación de este riesgo con los agentes alquilantes, ni entre QMT y RDT. Los autores afirman que pocos estudios han evaluado el efecto de la GH terapia durante el tratamiento radioterápico y que este es el estudio de mayor tiempo de seguimiento publicado: en base a 35 casos de expuestos no encontraron incremento en el riesgo de meningiomas, lo cual coincide con los últimos resultados de de la SAGhE Cohort (2019). Finalmente, aclaran que las asociaciones reportadas con la quimioterapia se basaron en pocos casos, por lo que hay que tomar los datos con mucha precaución. De los resultados de este estudio podemos concluir que a todos los niños expuestos a RDT craneal debería realizársele una vigilancia prolongada, mayor de 30 años, por la posibilidad de aparición de una SPN del sistema nervioso central. Dra. Florencia Clément

Agosto 2020: Dr. Oscar Brunetto

A Contemporary View of the Definition and Diagnosis of Osteoporosis in Children and Adolescents.
Ward LM, Weber DR, Munns CF, Högler W, Zemel BS. J Clin Endocrinol Metab. 2020 May 1;105(5):e2088-97.
Este articulo pertenece a la serie de de perspective del JCEM describe al inicio la evolución en el diagnostico y tratamiento de pacientes pediátricos diagnosticados por presentar fracturas por fragilidad.
Este grupo de pacientes fueron definidos según el consenso de la ISCD del 2013, definiéndose como osteoporosis en pediatría al paciente que presentaba dos o más fracturas de huesos largos de bajo impacto mas una baja masa ósea para la edad o bien el paciente que presenta una fractura vertebral atraumatica, no requiriéndose en este caso para le diagnostico la presencia de una baja masa ósea.
Desde ese momento en que se definió el termino osteoporosis surgieron algunas discrepancias alrededor de que se consideraba caída de bajo impacto (desde que altura) ,las diferencias entre los diferentes equipos de medición de densitometría ósea por DXA que tenían diferentes valores absolutos y como consiguiente diferentes Zscore para cada paciente evaluado. Por otra parte este enfoque centrado en el valor de la densitometría colisionaba con el hecho que algunos pacientes que presentaban leucemia, enfermedades neuromusculares u Osteogénesis imperfecta(OI) presentaban fracturas por encima de – 2 desvíos estándar de la media de DMO. Estas observaciones llevaron a cambiar la mirada basada exclusivamente en el evento fracturarío a contemplar el contexto clínico en el cual se producían las fracturas. Por ejemplo una fractura de huesos largos en un paciente portador de de OI representa un evento mayor al igual que en pacientes con enfermedad de Duchenne con compromiso muscular severo. Este enfoque pone la vista sobre los factores de riesgo individuales además de la presencia de una fractura.
La presencia de fracturas en huesos planos es orientativa de trastornos de la mineralización ósea (también se incluyen en el diagnostico las injurias no accidentales).La presencia de fracturas vertebrales (definidas como una diferencia entre las diferentes alturas de las vertebras mayor a un 20% según el método de Genant) es consistente con el diagnostico de osteoporosis, esta fractura es extremadamente rara en niños y adolecentes normales pero se puede ver en el 75% de los casos de OI severas y en un tercio de los niños con leucemia por ejemplo.
Toda esta información orienta hoy en día a considerar según el tipo de fractura las necesidad de ampliar la evidencia para llegar al diagnostico de osteoporosis: se consideran fracturas de bajo impacto mayores: las de vertebral, fémur, humero y huesoso planos.
Por consecuencia de este enfoque se sugieren pautas de interpretación de la densitometría (cuero entero excluyendo la cabeza y columna normal) en un paciente en el cual coexiste un trastorno subyacente de crecimiento (baja talla /retraso puberal), dada la influencia que presenta el tamaño corporal en la interpretación de la DXA.
Por último introduce un concepto de enorme valor como es el reconocimiento de los factores de riesgo individuales del paciente y su naturaleza si serán transitorios o permanentes, por ejemplo una fractura leve en un paciente que tiene factores transitorios de riesgo puede mejorar espontáneamente al desaparecer dicho factor y recuperar la vertebra su tamaño normal (reshaping), y no requerir el uso de antirresortivos los que si podrían ser necesarios en pacientes muy sintomáticos con persistencia de factores de riesgo.
En resumen este interesante artículo aporta como novedad un nuevo enfoque integral de la metodología de análisis en los pacientes en los cuales se sospecha la presencia de osteoporosis en la infancia.

Agosto 2020: Dra. Martha Suarez

Minipuberty of human infancy – A window of opportunity to evaluate hypogonadism and differences of sex development?
CH Renault, L Aksglaede, D Wøjdemann, A Berg Hansen, R Beck Jensen, A Juul, Review article. Ann Pediatr Endocrinol Metab 2020;25:84-91
La activación del eje hipotalámo-pituitario-gonadal (HPG) ocurre durante la vida en 3 fases. La primera es en la vida fetal, la segunda llamada minipuberty, en el nacimiento y el tercer período de activación del eje es en la pubertad.
La minipuberty consiste en la activación neonatal del eje HPG, principalmente en los primeros 6 meses de vida, donde los altos niveles de gonadotrofinas y esteroides sexuales inducen la maduración de los órganos sexuales en ambos sexos, y forman una plataforma para la fertilidad futura, pero su importancia a largo plazo aún no está del todo clara. La regulación del eje HPG es compleja e involucra muchos factores biológicos y ambientales, de los cuales sólo algunos tienen efectos conocidos. En este periodo se produce la activación del eje HPG, así como su posterior inhibición, resultando en la quiescencia hormonal observada entre la minipuberty y la pubertad.
Al nacer, las concentraciones de luteoliberina (LH) y hormona folículo estimulante (FSH) son bajas debido a la supresión de las altas concentraciones de hormonas placentarias, las mismas se eliminan totalmente después de la primera semana de vida, lo que produce una elevación de los niveles de gonadotrofinas hasta los 6 a 9 meses de edad, con la excepción de la FSH, que permanece elevada en las niñas hasta los 3 a 4 años de vida. La relación LH / FSH aumenta notablemente en minipuberty y separa claramente a los varones de las mujeres. En los niños, el aumento posnatal de LH estimula a las células de Leydig que producen aumento de testosterona e INSL-3, mientras que la FSH estimula a las células de Sertoli aumentando la inhibina B y hormona antimüleriana (AMH). Similar a las gonadotrofinas, los niveles de testosterona son bajos en la sangre del cordón umbilical, aumenta después del nacimiento, alcanzando su pico entre 1 y 3 meses de edad, con niveles reportados justo por debajo concentraciones de adultos, esto lleva a un crecimiento peneano y testicular, luego disminuye hasta llegar aproximadamente en 4-6 meses a valores indetectables.
El número de células de Leydig aumenta concomitantemente hasta los 3 meses de edad y luego entran en apoptosis. Del mismo modo, las células de Sertoli se desarrollan y el número de células germinales aumenta en los primeros meses de vida, pero no expresan receptores de andrógenos durante la infancia. Por consiguiente, a pesar de los altos niveles de testosterona intratesticular, la espermatogénesis no se inicia y la producción de AMH no se inhibe.
Los niveles de estradiol son altos en la sangre del cordón umbilical en ambos sexos, pero disminuyen durante los siguientes días. En las niñas, la activación gonadal conduce a la formación y maduración folicular y un aumento fluctuante en los niveles de estrógeno los que disminuyen gradualmente hacia el segundo año de vida.
Los autores consideran que la minipuberty representa una «ventana de oportunidad» para:
– La evaluación del eje HPG midiendo las concentraciones de hormonas basales sin pruebas de estimulación en bebés con sospecha de trastornos reproductivos. Recomiendan el dosaje de gonadotrofinas séricas y testosterona con métodos ultrasensibles en lactantes con sospecha de desórdenes del desarrollo sexual e hipogonadismo hipogonadotrófico completo. Es una oportunidad única que en adelante se pierde por 10 años hasta que el eje HPG se reactive en la pubertad.

– El tratamiento por un período corto con testosterona es eficaz para el crecimiento del micropene, es bien tolerado sin virilización ni alteraciones del crecimiento en niños. Existen pocos informes de lactantes con hipogonadismo hipogonadotrópico tratados con gonadotrofinas durante minipuberty. Estos indican que el tratamiento a corto plazo con FSH recombinante y la hCG (Gonadotrofina Coriónica Humana) pueden imitar la minipuberty fisiológica.

Dra. Martha Suárez

Abril 2020 (COVID-19): Dra. Gabriela Guercio

Comentario “Our Response to COVID-19 as Endocrinologists and Diabetologists”
Kaiser UB, Mirmira RG, Stewart PM. Our Response to COVID-19 as Endocrinologists and Diabetologists. J Clin Endocrinol Metab. 2020 May 1;105(5). pii: dgaa148. doi: 10.1210/clinem/dgaa148. PubMed PMID: 32232480.

Dra. Gabriela Guercio
La pandemia global COVID-19 impacta en nuestra práctica cotidiana. En medio de los planes de contingencia locales o nacionales es nuestro deber priorizar el cuidado de los más vulnerables.
En la editorial del Jounal of Clinical Endocrinology and Metabolism de Mayo 2020 los autores destacan algunos aspectos en los que la contribución específica de nuestra disciplina puede generar un gran impacto.
Pacientes tratados con glucocorticoides:
– Reforzar pautas antiestres en pacientes con Insuficiencia adrenal (IA) primaria o secundaria conocida
– Identificar a todos los pacientes que toman corticosteroides por cualquier motivo como de alto riesgo dado que la prevalencia de IA en estos pacientes es alta (~ 50%) y hay poca evidencia sobre cuándo y como intervenir.
Además, aquellos pacientes que toman dosis suprafisiológicas de glucocorticoides (GC) pueden tener una mayor susceptibilidad a padecer COVID-19 como resultado de los efectos inmunosupresores de los GC, las comorbilidades de los trastornos inmunes subyacentes para los cuales se prescribieron los mismos o las acciones inmunomoduladoras de otros tratamientos concomitantes.
Garantizar que los pacientes con antecedentes de exposición previa a la terapia crónica con GC (> 3 meses) por cualquier vía reciban terapia parenteral con GC en caso de enfermedad COVID-19. En tal caso, deben administrarse dosis de estrés fisiológico de hidrocortisona (50 a 100 mg por vía intravenosa), no dosis farmacológicas de otros corticosteroides dado que los GC no han sido efectivos en otras afecciones respiratorias por lo que la OMS no aconseja su uso en las mismas.
Pacientes con Panhipopituitarismo:
– Monitorear cuidadosamente los líquidos y electrolitos en aquellos pacientes con insuficiencia hipofisaria que presenten IA y particularmente Diabetes insípida
Esto es particularmente importante en el contexto de una mayor pérdida de líquido insensible asociada con fiebre y taquipnea, combinada con una disminución en la ingesta de líquidos por un nivel alterado de conciencia en los pacientes afectados.
Pacientes con Diabetes Mellitus:
– Si bien las recomendaciones no difieren de la población general, la DBT constituye un factor de riesgo para una el desarrollo de una enfermedad COVID-19 con mayor severidad lo que implica estar más atentos en la evaluación de esos pacientes que presentan síntomas sugestivos.

Los autores mencionan los targets endocrinos relacionados con mecanismos de entrada y diseminación del SARS-CoV-2 que están en investigación a medida que la ciencia aborda esta pandemia.

Abril 2020 (COVID-19): Dra. Claudia Hernandez

Comentario “COVID-19 AND ENDOCRINE DISEASE A STATEMENT FROM THE EUROPEAN SOCIETY OF ENDOCRINOLOGY”

Dra. Claudia Hernandez

El brote de la enfermedad causada por el virus SARS-CoV-2 (COVID-19) requiere que los endocrinólogos avancen a la primera línea de atención de pacientes, también en colaboración con otros médicos, como los de la medicina interna y las unidades de emergencias.
Además, como cualquier trabajador de la salud, debemos protegernos de esta enfermedad que tiene una capacidad de diseminación muy alta. Una disminución en el número de profesionales de la salud disponibles para la práctica médica activa, en caso que contraigan la enfermedad como esta sucediendo en otros países, es una amenaza al sistema de salud y al bienestar de nuestros pacientes.
El virus parece haberse propagado en animales infectados y la transmisión de humano a humano ahora es más que evidente, con una alta sospecha de que los pacientes asintomáticos actúan como principales vectores. Se propaga como cualquier enfermedad infecciosa respiratoria, a través de gotitas contaminadas que salen desde de la boca de las personas infectadas al hablar, toser o estornudar. El virus puede sobrevivir en el medio ambiente desde unas pocas horas hasta unos pocos días dependiendo de las superficies y las condiciones ambientales, y una de las principales formas de transmisión es, además de la respiratoria, tocando las superficies infectadas, la boca, la nariz y la mucosa ocular.
Síntomas
Los síntomas generales son relativamente inespecíficos y similares a otras infecciones virales del sistema respiratorio: – fiebre – tos
– odinofagia – mialgias – dificultad respiratoria aguda, desde neumonía hasta shock séptico, posiblemente debido a una reacción exagerada del sistema inmune

En algunos individuos, la infección puede ser asintomática Actualmente se está definiendo la prevalencia real de la enfermedad y la verdadera tasa de mortalidad relativa.
COVID-19 y ENFERMEDADES ENDOCRINAS
DIABETES MELITUS
Al igual que otras enfermedades crónicas graves, como las enfermedades cardiacas y pulmonares en los adultos mayores, los pacientes diabéticos tienen mayor riesgo de complicaciones por COVID-19. La hiperglucemia crónica afecta negativamente la función inmune y aumenta el riesgo morbilidad y mortalidad debido a cualquier infección, y está asociada a complicaciones orgánicas. Se ha visto en la pandemia por influenza A (H1N1) que la presencia de diabetes triplicó el riesgo de hospitalización y cuadriplicó el ingreso a UCI.
En China se vió que la hipertensión, la diabetes, la enfermedad cardíaca y el infarto cerebral fueron comorbilidades asociadas. En ese país entre los casos confirmados hasta el 11 de febrero de 2020, la mortalidad fue del 2,3% en pacientes hospitalizados, y en aquellos sin comorbilidades del 0,9%.
No hay datos sobre el número de casos asintomáticos debido a que en la mayoría de los países se realizaron testeos limitados y se estima que la prevalencia es muy alta, lo que lleva a una sobrestimación de la prevalencia de la letalidad.
La mortalidad aumenta con la presencia de comorbilidades: -Enfermedades cardíacas previas (10,5 %), – Diabetes (7,3%) – Enfermedades respiratorias, hipertensión, y cáncer (6%)
Con respecto a la edad la mortalidad es : – Mayores de 80 años: 14,8% – Entre 70 y 79 años: 8% – Entre 60 y 69 años: 3,6%
La tasa de mortalidad mundial varía según la región
Como se deben cuidar los pacientes diabéticos para prevenir la infección COVID-19 ?
-El aislamiento social y el confinamiento en el hogar, adoptado por diversos países, ha demostrado ser efectivo para evitar la propagación del virus -Evitar las citas de rutina debido a las multitudes en la sala de espera, recomendando las video llamadas, llamadas por teléfono. De esta forma se conserva el contacto con su médico de cabecera y se garantiza un optimo control de la enfermedad -Un buen control de la glucemia para reducir el riesgo de infección y modular la gravedad de la expresión clínica de la enfermedad -Tener un stock adecuado de medicamentos y suministro para controlar la glucemia durante el periodo de la cuarentena
Como se deben cuidar aquellos pacientes afectados COVID-19?
Los pacientes diabéticos pueden presentar un deterioro del control glucémico durante la enfermedad como cualquier otra infección. -Ponerse en contacto con el equipo de salud ante cualquier síntoma sospechoso por teléfono, mail, video llamada, etc. para evitar la descompensación de su diabetes y la derivación oportuna a otro especialista como por ejemplo neumonología o infectología , o en los servicios de emergencia si lo requiere evitando complicaciones más graves de la enfermedad
OBESIDAD
Si bien hay pocos datos sobre el impacto de la infección por COVID-19 y obesidad, la experiencia reportada en algunos hospitales en España observaron que en jóvenes con obesidad severa la enfermedad puede evolucionar hacia una alveolitis destructiva con insuficiencia respiratoria y muerte, si bien no hay una explicación actual para esta presentación clínica.
Las apneas del sueño, así como la disfunción del surfactante pueden contribuir al empeoramiento de la enfermedad. En el caso de la diabetes tipo 2, puede observatse en pacientes mayores de 65 años el mal control diabético asociado con un deterioro de la función ventilatoria, por lo que estos pacientes son más vulnerables en caso de infección COVID-19.
DESNUTRICION
La infección COVID-19 está asociada con un alto índice de desnutrición debido al aumento de los requerimientos y a la presencia de un estado inflamatorio agudo severo. Además estos pacientes presentan un estado hiporexico lo que conduce a un balance negativo. Los requerimientos nutricionales diarios son: -25-30 kcal /peso -1,5g de proteínas /kg Se recomienda una dieta rica en nutrientes incluyendo proteínas, vitamina D. Si no se cumplen los requerimientos nutricionales debido a una mala tolerancia oral se debe realizar nutrición parenteral. Se espera que los resultados de los pacientes afectados mejoren con el apoyo nutricional.
INSUFICIENCIA SUPRARRENAL
El tratamiento de reemplazo hormonal imitando las concentraciones fisiológicas del cortisol no son fáciles. Si bien no hay datos de que los pacientes con insuficiencia suprarrenal tengan un mayor riesgo de de contraer COVID-19, se sabe que los pacientes con Enfermedad de Addison e Hiperplasia suprarrenal congénita tienen un riesgo ligeramente mayor de contraer infecciones. Además la insuficiencia suprarrenal primaria está asociada con una alteración de la función inmunológica natural, con una acción defectuosa de los neutrofilos y las células natural killer, explicando esta tasa ligeramente aumentada de enfermedades infecciosas en estos pacientes. Tanto la mortalidad como la alteración en la función inmunológica previamente mencionada, podrían explicarse por el insuficiente reemplazo hormonal con hidrocortisona durante la infección. Por todas razones estos pacientes pueden tener un mayor riesgo de complicaciones y mayor riesgo de mortalidad en el caso de la infección por COVID-19. Hasta el momento no hay datos de pacientes con insuficiencia suprarrenal y COVID -19. En caso de de sospecha de COVID-19 : -Se debe establecer una modificación inmediata de la dosis de hidrocortisona de acuerdo a las pautas de estrés, al inicio duplicar la dosis de hidrocortisona evitando la crisis suprarrenal
-Proveer la existencia de píldoras e inyecciones de glucocorticoides evitando la salida de su domicilio para evitar la propagación del brote de COVID-19

CONCLUSIONES
1 Protegerse adecuadamente y solicitar la prueba COVID-19 si está expuesto
2 Evite citas de rutina innecesarias
3 Poner en marcha servicios de consultas en línea, correos electrónicos, teléfonos
4 En pacientes diabéticos se debe:
– Monitorear la glucemia – Cumplir estrictamente las medidas preventivas generales – Si son mayores de 65 años y presentan obesidad derivar para el tratamiento en caso de sospecha de infección x COVID -19
5 Evitar la desnutrición con medidas dietéticas
6 Monitorear a los pacientes con insuficiencia suprarrenal y adecuar la hidrocortisona según las pautas de estrés
REFERENCIAS
-Casqueiro J, Casqueiro J, Alves C. Infections in patients with diabetes mellitus: A review of pathogenesis. Indian J EndocrinolMetab. 2012;16 Suppl 1(Suppl1): S27–S36. doi:10.4103/2230-8210.94253
-Deng S-Q, Peng H-J. Characteristics of and Public Health Responses to the Coronavirus Disease 2019 Outbreak in China. Journal of Clinical Medicine. 2020; 9(2):575
-Chen C, Chen C, et al. Analysis of myocardial injury in patients with COVID-19 and association between concomitant cardiovascular diseases and severity of COVID-19
-Zhi Z. Novel Coronavirus Pneumonia Emergency Response Epidemiology Team. The Epidemiological Characteristics of an Outbreak of 2019 Novel Coronavirus Diseases

Agosto 2019: Dr. Oscar Brunetto

Clinical practice recommendations for the diagnosis and management of X-linked hypophosphataemia. Haffner D, Emma F, Eastwood D ,Biosse Duplan M,Bacchetta J,Schnabel D , Wicart P , Bockenhauer D ,Santos F, Levtchenko E, Harvengt P, Kirchhoff M,Di Rocco F , Chaussain C , Brandi ML, Savendahl L,Briot K, Kamenicky P, Rejnmark L and Linglart A .Nat Rev Nephrol. 2019 Jul;15(7):435-455.
La hipofosfatemia ligada al cromosoma X(XLH) es la causa mas común de perdida de fosforo asociada a raquitismo y/o osteomalacia. Como parte del cuadro clínico también asocia deformidad de miembros inferiores, pobre mineralización de la dentición, hiperparatiroidismo, entesopatías, osteoartritis y pseudofracturas en adultos. En estos pacientes es importante el poder realizar un diagnóstico de su patología en forma temprana a fin de prevenir deformaciones óseas y otras complicaciones.
La presencia de hipofosfatemia ligada al cromosoma X debe sospecharse en aquellos pacientes que presentan raquitismo radiológico asociado a perdida renal de fosforo en ausencia de déficit de calcio o vitamina D. En los pacientes con historia familiar negativa para la enfermedad es recomendable realizar el estudio de la mutación para el gen PHEX (suele ser determinante en el 70-90% de los casos). La presencia de macro deleciones ,deleciones que remuevan pseudo- exones del PHEX o mosaicismos pueden ser difíciles de identificar.
La clínica en la niñez está dominada por los trastornos en la marcha, la presencia de genu varo o valgo y la disminución de la velocidad de crecimiento. La presencia de lesiones radiológicas (raquitismo) puede expresarse a partir de los 6 meses de vida. La presencia de abscesos dentales puede observarse a partir de los 3 años de edad. En adultos sin diagnostico la presencia de osteomalacia, baja talla, dolor óseo, entesopatías, pseudofracturas ,pseudoartritis de las rodillas y la columna ,abscesos y enfermedad periodontal, nos debe orientar al diagnóstico.
Del punto de vista bioquímico se caracteriza por hipofosfatemia secundaria a perdida renal de fosforo, aumento de la fosfatasa alcalina y niveles elevados de FGF23.Sumado a antecedentes familiares positivos de la enfermedad este cuadro permite ser diagnosticado las primeras semanas de vida. La pérdida renal de fosforo debe evaluarse mediante el TmP/GFR (Máxima reabsorción de fosfato por filtrado glomerular). Los niveles de calcio sérico suelen estar normales, la PTH en niveles normales o ligeramente elevados y la 1-25(OH) D baja o inadecuadamente normal en el contexto de la hipofosfatemia. El seguimiento de estos pacientes debe ser multidisciplinario e incluir a nefrólogos, endocrinólogos, ortopedistas, dentistas entre otras especialidades. La evaluación es clínica (crecimiento, deformidades óseas, las cuales deber reducirse un 1DS en 2-3 años de tratamiento) monitoreo de signos de hipertensión endocraneana (craneosinostosis), funcional (test de los 6 minutos) y bioquímica(mejoría de los niveles de FAL).
En cuanto al tratamiento describe los lineamientos generales del tratamiento convencional (fosforo elemental entre 20-60 mg/kg/día en 4-6 dosis/día) mas calcitriol o calcidiol (no disponible en nuestro país). Si el paciente presenta deficiencia de vitamina D, la misma debe corregirse. Entre las complicaciones del tratamiento convencional merecen citarse la hipercalciuria, nefrocalcinosis y el hiperparatiroidismo. También sugiere como fármacos de segunda línea los calciomimeticos y la hidroclorotiazida (en hipercalciuria y el citrato de potasio. En el año 2018 fue aprobado para el tratamiento de pacientes el Burosumab (anticuerpo anti FGF23) para el tratamiento de pacientes portadores de XLH severo mayores de 1 año de edad. La dosis sugerida es de 0,4 mg/kg cada dos semanas, por vía subcutánea. De esta droga destaca el consenso que, si bien es promisoria, al momento de la publicación se encuentran en desarrollo diferentes estudios clínicos. En estos estudios el efecto adverso mas frecuentemente encontrado son las reacciones locales en el sitio de inyección y el dolor en extremidades.
Por último, el consenso provee recomendaciones para el seguimiento de los pacientes en tratamiento y para el tratamiento en adultos que padecen XHL.

Dr Oscar Brunetto

Agosto 2019: Dra. Veronica Figueroa

Adjuvant Radiation Improves Recurrence-Free Survival and Overall Survival in Adrenocortical Carcinoma
Laila A. Gharzai et al. J Clin Endocrinol metab, Septiembre 2019, 104(9);3743-3750
Este estudio es un estudio retrospectivo, de una única institución (Universidad de Michigan), donde se siguen pacientes con Carcinoma de la Corteza Adrenal (CCA) siguiendo las mismas guías. Se sabe que el tratamiento standard del CCA es la resección quirúrgica, con un pronóstico malo aún luego de una resección completa, con tasas de recurrencia local de hasta 65%. Las recurrencias reportadas a los 2 años, según el estadío tumoral son 27%, 46% y 63%, para estadíos I, II y III respectivamente, por lo que es necesaria una terapia adyuvante.
Las terapias adyuvantes evaluadas incluyen mitotano, quimioterapia sistémica y radioterapia (RT). De estás, la RT es la menos utilizada y hay pocos trabajos reportados, menos aún con las técnicas más nuevas de RT.
Se evaluaron pacientes con CCA que recibieron RT adyuvante entre los años 2003 y 2017. Eran pacientes en estadíos I a III o IV con oligometástasis en los cuales se logró la resección quirúrgica completa del tumor y de las metástasis. Una minoría de los pacientes presentaron recurrencia local, con resección completa seguida de RT adyuvante. Fueron excluídos los pacientes con contraindicaciones para la RT (embarazo, portadores de mutaciones en p53 y pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal).
Las guías de atención de esta Institución es ofrecer RT adyuvante luego de la resección completa, a los pacientes con factores de riesgo: enfermedad de alto grado de malignidad, compromiso ganglionar, márgenes quirúrgicos positivos, tumores de gran tamaño o luego de resección laparoscópica. Las dosis del objetivo primario (lecho tumoral) fueron de 45 a 60 Gy (media 55Gy). Los pacientes que recibieron RT adyuvante se compararon con una población control, seleccionada de una base de datos de 424 pacientes operados de CCA, ajustados por sexo, edad al diagnóstico, estadío tumoral, tamaño tumoral y márgenes tumorales; y que se operaron entre los años 2005 y 2017. Se estimaron la sobrevida general (SG), la sobrevida libre de recurrencia (SLR) y la sobrevida libre de recurrencia local (SLRL) con curvas de Kaplan-Meier.
Resultados: De un total de 424 pacientes, 39 recibieron RT adyuvante postquirúrgica y se compararon con 39 pacientes control, que no recibieron RT. La media de seguimiento fue de 4.21 años, las edades fueron desde los 13 hasta los 74 años en el grupo con RT y 18 hasta 69 en el grupo sin RT. Los 2 pacientes con enfermedad estadío I que recibieron RT tuvieron recurrencia local tratada con resección completa. El tiempo promedio entre la cirugía y la RT fue de 64 días (25 a 147).
La SG mostró diferencias significativas entre el grupo tratado con RT y el grupo sin RT: 41% de los pacientes fallecieron (20.5% del grupo con RT y 61.5% del grupo sin RT). La SG estimada a los 3 y 5 años fue de 77.7% y 72% en el grupo con RT vs 48.6% y 29.5% en el grupo sin RT, con un HR de 3.59 (95% CI, 1.60 a 8.09; p=0.002)
Las recurrencias locorregionales ocurrieron en un 52.7% de los pacientes (33.3% del grupo con RT vs 71.8% de los pacientes sin RT). La SLRL fue significativamente mayor en el grupo con RT: la SLRL estimada a los 3 y 5 años fue de 59.5% y 53.5% en el grupo con RT vs 34.2% y 20% en el grupo sin RT, con un HR de 2.67 (95% CI, 1.38 a 5.19; p=0.0035)
Cualquier recurrencia (incluída a distancia o muerte) ocurrió en el 57.7% de los pacientes (41% en el grupo con RT y 74.4% en el grupo sin RT). La SLR fue significativamente mayor en el grupo con RT, comparada con la del grupo sin RT, siendo la SLR estimada a los 3 y 5 años de 46.7% y 46.7% vs 18.3% y 12.2% respectivamente, con un HR de 2.59 (95% CI, 1.4 a 4.79; p=0.0024)
Discusión: Es un estudio retrospectivo, el mayor de una única institución analizando los beneficios de la terapia adyuvante con RT para CCA. Los registros del National Cancer Database y del National Cancer Institute´s Surveillance no llegan a conclusiones en cuanto al beneficio de la RT adyuvante. Una publicación reciente del National cáncer Database incluyó 171 pacientes que recibieron RT adyuvante, representando sólo el 14.4% de una cohorte de 1184 pacientes. Los que recibieron RT fueron los de mayor riesgo, con márgenes positivas y que también recibieron quimioterapia. La población en estudio es una población homogénea, con un tratamiento evaluado en forma uniforme y recibieron RT con técnicas modernas. En la experiencia de los autores, los pacientes toleraron bien la RT, pero no se compararon los diferentes efectos adversos entre los grupos, ya que los efectos adversos de la RT y del mitotano pueden ser los mismos (náuseas, fatiga, anorexia, vómitos) y algunos pacientes recibían ambos tratamientos. Una debilidad del estudio es su carácter retrospectivo y la limitación exclusiva a pacientes adultos, haciendo difícil la generalización de los resultados a la población pediátrica, donde hay alta incidencia de variantes germinales patogénicas. Dado lo poco frecuente de esta enfermedad, realizar un estudio prospectivo sería un gran desafío.
Los resultados de este estudio demuestran que la RT adyuvante en el tratamiento de CCA es importante para mejorar el control de la enfermedad en pacientes con resección completa y factores de riesgo y ellos sugieren tenerlo en cuenta en todos los pacientes con CCA hasta tener más información.
A pesar de que es un trabajo en población adulta, en el grupo de pacientes tratados con RT adyuvante, el paciente de menor edad tenía 13 años, por lo que aquellos pacientes con diagnóstico en la etapa puberal podrían ser tenidos en cuenta para este enfoque terapéutico, dada la gravedad y el mal pronóstico en un gran número de pacientes con esta enfermedad.

Abril 2019: Dra. Gisella Viterbo

Raquitismo Hipofosfatémico Hereditario

El raquitismo hipofosfatémico hereditario (RHH) es el grupo de entidades congénitas y heredadas caracterizadas por raquitismo/osteomalacia secundarios a hipofosfatemia crónica por pérdida renal de fosfatos y alteración en el metabolismo de la vitamina D.

Existen diferentes alteraciones genéticas que pueden originar RHH. Estas entidades comparten entre sí los mismos parámetros clínicos, bioquímicos, radiológicos y tratamiento por lo cual resulta complejo diferenciarlas.

De los trastornos genéticos que producen RHH, el ligado al X dominante es el más frecuente y está causado por mutaciones inactivantes en el gen PHEX (gen regulador de fosfato con homología a las endopeptidasas ligado al cromosoma X, presente en el brazo corto de ese cromosoma). Este gen codifica para una endopeptidasa unida a membrana de 749 aminoácidos.

Hasta el momento no se ha podido identificar el sustrato de PHEX y por eso se desconoce la función exacta de esta proteína. Sin embargo se sabe que la pérdida de función de PHEX se acompaña de defectos en la mineralización y aumento en la síntesis y secreción de FGF23.

La elevación de FGF23 causa tanto la pérdida renal de fosfato (por acción sobre los cotransportadores renales) como la disminución en la producción de 1,25(OH)2D debido a la acción supresora de FGF23 en la 1-alfa hidroxilasa renal.

Los niños con RHH generalmente consultan con talla baja desproporcionada, deformidades de los miembros inferiores, ensanchamiento articular, dolores óseos, retraso en la adquisición de la marcha, craneosinostosis y abscesos dentales espontáneos.

El objetivo de la presentación fue el de compartir la experiencia del equipo multidisciplinario dedicado al manejo de los pacientes con RHH del Hospital de Pediatría Garrahan con respecto a:

1. La evaluación del crecimiento longitudinal y las proporciones corporales

2. La evaluación de las características clínicas, auxológicas y tratamiento de los pacientes con craneoestenosis

3. La caracterización molecular del gen PHEX en esta cohorte de pacientes

Para ello se analizaron retrospectivamente las historias clínicas de 96 niños (29 varones, 67 mujeres) con RHH atendidos por nuestro equipo multidisciplinario entre 1992 y 2018 en el Hospital.

Encontramos que los pacientes con RHH nacieron con una longitud corporal adecuada para su edad gestacional, pero que, al momento de la primera consulta, ya presentaban talla baja y desproporción corporal (con miembros cortos), la cuales se mantuvieron estables durante la infancia y pubertad en los pacientes con buena adherencia, mientras que se agravaron en los pacientes con mala adherencia al tratamiento convencional con sales de fósforo y calcitriol. Como consecuencia las proporciones corporales y la talla adultas fueron significativamente mejores en los buenos respecto de los malos adherentes. El diagnóstico y tratamiento tempranos y adecuados mejoran el pronóstico de talla y la proporción corporal. Nuestros datos confirman la fusión de la sutura sagital como la más prevalentemente afectada en los pacientes con RHH.

El 48% de las radiografías de cráneo analizadas presentaban craneosinostosis y/o malformación de Arnold-Chiari I. Aunque sólo dos pacientes tuvieron síntomas neurológicos y cuatro requirieron neurocirugía.

La frecuencia de las mutaciones de PHEX encontrada fue similar a la de otras cohortes informadas (87% de los casos familiares y 53% de los casos esporádicos).

Podemos concluir que el RHH es una patología con una gran variabilidad fenotípica y afectación multiorgánica. Por tratarse de una enfermedad poco frecuente y dada la complejidad de esta entidad, el manejo óptimo de la misma implica la participación de un equipo multidisciplinario.

Octubre 2018: Bioq. Pablo Ramirez; Dra. Ana Carolina Arias Cau

Comentario Bibliografico

Boletín Adepa por Ramirez

Perdida de función del receptor nuclear NR2F2, que codifica para COUP-TF2, causa desarrollo testicular y defectos cardiacos en niños 46,XX

Bashamboo A, Eozenou C, Jorgensen A, Bignon-Topalovic J, Siffroi JP, Hyon C, Tar A, Nagy P, So´lyom J, Hala´sz Z, Paye-Jaouen A, Lambert S, Rodriguez-Buritica D, Bertalan R, Martinerie,8 Rajpert-De Meyts L, Achermann J, McElreavey K

Am J Hum Genet 2018; 102 :487-93

Resumen

Este es un trabajo multicéntrico, donde a 79 individuos 46,XX SRY-negativo con ya sea virilización idiopática o con desorden de desarrollo sexual (DSD) testicular/ovotesticular, se les realizó secuenciación de exoma completo a algunos y solo secuenciación Sanger a otros, de estos 79 estudios se desprenden tres casos clínicos similares donde se identifican mutaciones del tipo frameshift en un gen hasta el momento no era asociado a DSD, el gen NR2F2 que codifica para un receptor nuclear (COUP-TF2). Son tres casos de DSD 46,XX de presentación sindrómica, asociado en los tres casos a cardiopatía congénita y en dos de ellos a blefarofimosis, ptosis, y de epicanto inverso (BPES). Los tres pacientes tenían importante producción androgénica, virilización de los genitales externos y evidencia bioquímica o histológica de tejido testicular. Además, demuestran que el receptor nuclear COUP-TF2 está abundantemente expresado en población celular FOXL2-negativa de estroma de ovario fetal humano.

Comentarios

* El análisis genómico de individuos DSD 46,XX testiculares u ovotesticulares, es una herramienta de suma importancia para la identificación de nuevos genes. En este trabajo los autores apoyan la hipótesis de la existencia de vías genéticas ‘‘pro-testículo/anti-ovario’’ o ‘‘pro-ovario/anti-testículo’’, proponen al receptor nuclear COUP-TF2 como ‘‘pro-ovario/anti-testículo’’.

* Por inmunohistoquímica sobre tejido ovárico fetal humano se observó expresión de COUP-TF2 en un patrón de expresión mutuamente exclusivo con FOXL2, sugiriendo que marcan diferentes poblaciones celulares.

* De los 79 casos solamente 5 tuvieron alguna característica clínica adicional o fueron sindrómicos.

* Las formas sindrómicas de DSD 46,XX pueden ser un desafío en el momento de la elección de uno o más genes candidato. Pacientes 46,XX con mutaciones en el gen RSPO1 tienen alteraciones en la piel de las manos y pies; 46,XX sex reversal con disgenesias renales, adrenales (SERKAL) es causada por mutaciones en el gen WNT4; Hasta la publicación de este trabajo, 46,XX asociado a BPES estaba exclusivamente ligado a mutaciones en el gen FOXL2, es probable que en algunos centros de salud pacientes similares a estos y hayan resultado normales para el gen FOXL2 tengan ciertamente mutaciones en el gen NR2F2.

* Sin dejar de lado las dificultades, la secuenciación de exoma completo sigue siendo fundamental para la identificación de nuevos genes como causa de DSD. Para el diagnostico, la tasa de resultados positivos en secuenciación por exoma completo sigue siendo baja. La identificación de nuevos genes candidatos, hace que sea de suma importancia la revisión periódica de casos aún sin resolver.

Dr. Pablo Ramirez

Revisión Ortográfica ACAC

Burosumab Theraphy in Children with X-Linked Hypophosphatemia (XLH)

Carpenter TO, Whyte MP, Imel EA, Boot AM, Högler W, Linglart A, Padidela R, Van t Hoff W, Mao M, Chen CY, Skrinar A, Kakkis E, San Martin J, Portale AA.

N Engl J Med. 2018 May 24;378(21):1987-1998

En este artículo se presentan los resultados acerca de la eficacia y seguridad de un estudio realizado en niños con Raquitismo Hipofosfatémico ligado al X (XLH) tratados con Burosumab, anticuerpo monoclonal dirigido al FGF-23 (Fibroblastic Growth Factor 23). El exceso de FGF-23 es el defecto principal del XLH responsable de la hipofosfatemia El fundamento de este estudio es que el Burosumab actúa directamente bloqueando el exceso de FGF-23 lo cual regularizaría rápidamente la homeostasis del fósforo y disminuiría la severidad del raquitismo.

Se realizó un ensayo clínico abierto, fase 2, randomizado en dos grupos de 52 pacientes pediátricos entre 5 y 12 años con diagnóstico de XLH que cumplieron los criterios de inclusión. Un grupo recibió Burosumab subcutáneo cada 2 semanas y otro cada 4 semanas de las mismas dosis estandarizadas y fueron evaluados sobre parámetros clínicos y bioquímicos específicos hasta 46 semanas de tratamiento. Los pacientes debían suspender el tratamiento convencional de fosforo 7 días antes y de calcitriol 14 días antes del inicio del nuevo tratamiento.

El tratamiento con Burosumab mostró eficacia clínica en ambos grupos de pacientes, reestableciendo los valores séricos de fósforo en el límite inferior de lo normal a una dosis de 1mg/kg. Se encontraron diferencias significativas (P<0.001) respecto a la estabilidad de los valores de Fósforo en los que recibían cada 2 vs 4 semanas los cuales mostraron menores valores de fósforo al final del intervalo de administración. Los efectos positivos se evidenciaron en la mejoría del score radiográfico de severidad del raquitismo (Thacher y Radiografic Global Impression of Change) observándose una disminución del score a las 40 sem (p<0.001) desde el inicio del tratamiento con marcada mejoría del raquitismo. Asimismo, se observo una mejoría significativa en los marcadores bioquímicos 1-25OHD2, FAL, Reabsorción tubular de Fosforo en ambos grupos (P<0.001); el crecimiento con Z score de talla de un 0.15 ±0.04; la capacidad física (Test de caminata 6 minutos) y disminución del dolor. Respecto a la seguridad, se hallaron efectos adversos leves como enrojecimiento en el sitio de la inyección en más del 50% de los pacientes, rush, prurito y en menos frecuentemente cefaleas, mialgias y tos, considerados leves a moderados. La recomendación del equipo de investigadores respecto al esquema más efectivo del tratamiento con Burosumab sería cada 2 semanas dado que mostró mayor estabilidad del fósforo y una rápida mejoría en los scores de severidad del raquitismo Aún se lleva a cabo la fase 3 (NCT02915705) del estudio comparando eficacia y seguridad del Burosumab vs la terapia convencional. Conclusión: El estudio clínico fue sponsoreado por Ultragenyx Pharmaceutical y Kyowa Hakko Kirim quienes lograron la importación del Burosumab (Crisvyta) que ya fue aprobado por FDA y está disponible en nuestro país como tratamiento compasivo en niños a partir de 1 año de edad. Se presenta como una alternativa prometedora en el costo-beneficio para el paciente; no solo por la rápida mejoría de los valores de fosforo sérico y del raquitismo, sino por la administración cada 2 semanas subcutánea versus la terapia convencional vía oral de 4 o más tomas diarias de fosforo asociada a calcitriol y otros fármacos. Los datos sugieren que esta terapia cubre las expectativas del tratamiento de los pacientes pediátricos con XLH como son regularizar los valores de fósforo, mejorar significativamente la severidad del raquitismo, el dolor y el crecimiento lineal, que son los objetivos fundamentales para la evaluación del tratamiento de esta enfermedad durante la infancia. De todas formas debe seguir el monitoreo de efectos adversos que puedan reportarse al aumentar la cantidad de pacientes en tratamiento. Dra Ana Carolina Arias Cáu

Abril 2018: Dr. Oscar Brunetto

Revisión Bibliográfica

Consensus guidelines on the use of bisphophonate theraphy in children and adolescents. Simm P,Biggin A,Zacharin M,Rodda C,Tham E,SiafarikasA,JefferiesC,HofmanP,JensenD et all.

J Pediatr Child Health 2018 (54) 223-233.

Introducción:

Las osteoporosis en pediatría representan un motivo creciente de consulta en pediatría. Se define osteoporosis como la presencia de fracturas recurrentes de huesos largos, sumada a una DMO por debajo de -2 desvíos estándar o frente a la presencia de una fractura vertebral atraumática. Los bisfosfonatos, medicamentos con acción antiresortiva, son utilizados en el tratamiento de las osteoporosis primarias y secundarias en pediatría; a pesar de ello existen controversias respecto a su eficacia y seguridad.

Recomendaciones para el uso de bisfosfonatos (BP): En osteoporosis primaria el uso de osteogénesis imperfecta es donde más experiencia se tiene. Se recomienda el uso de BP endovenosos (ácido zoledrónico o pamidronato) en pacientes portadores de formas severas o en pacientes que presentan fracturas por fragilidad ósea, quedando los bisfosfonatos orales indicados para pacientes que no presenten fracturas vertebrales (Grado 1). Uno de los aspectos importantes que aporta este artículo, son los criterios para suspender el tratamiento: mejoría clínica, mejoría densitométrica y crecimiento del paciente. En la Osteoporosis Idiopática Juvenil la afección primaria del hueso puede ser autolimitada, pero en sus formas severas, las fracturas a repetición o la compresión vertebral pueden requerir tratamiento con bisfosfonatos (Grado 1).

En las osteoporosis secundarias el tratamiento incluye el adecuado control, en cuanto sea posible, de la enfermedad subyacente, quedando reservado el uso de bisfosfonatos para el paciente con osteoporosis (fracturas a repetición más DMO bajas o fractura vertebral atraumática) el uso de bisfosfonatos endovenosos. En los pacientes con parálisis cerebral existe mayor nivel de información, algunos estudios documentan mejoría de la DMO y disminución del número de fracturas. En pacientes afectados con enfermedad de Duchenne también la recomendación es que se ofrezca tratamiento a pacientes que presenten osteoporosis, no existiendo evidencia actualmente para el uso profiláctico en pacientes que presenten solo baja masa ósea (sin presencia de fracturas)

Otro apartado del consenso es dedicado al uso en pacientes que no presentan aumento de la fragilidad ósea. En este grupo heterogéneo se encuentran la displasia fibrosa, en la cual el uso de bisfosfonatos está asociado con disminución del dolor óseo, aún cuando no modifique las lesiones en los huesos largos (Grado 1), pero podría tener un rol en los pacientes que presentan estrechamiento progresivo del canal óptico. En la necrosis avascular los bisfosfonatos podrían tener un rol en el control del dolor, en lo que concierne al aplastamiento óseo no parecería tener influencia (Grado 2).También se describe su uso en quistes óseos, tumores óseos o metástasis, asociadose a disminución del dolor, no así al tamaño de las lesiones (Grade 2).Por su efecto analgésico en la Osteomielitis Crónica Recurrente (CRMO) también se recomiendan (Grado 1) y en caso severos de calcificación generalizada arterial de la infancia mejoran la sobrevida de los pacientes (Grado 1) aunque pueda empeorar su compromiso óseo.

Por último recomienda el uso de bisfosfonatos (ácido zoledrónico o pamidronato) para el tratamiento de hipercalcemias refractarias a la restricción de calcio y a la hiperhidratación (Grado 1).

La última parte del consenso está dedicada los eventos adversos relacionados con esta medicación, siendo el más frecuente la respuesta de fase aguda (flu like) (Grado 1); menciona las contraindicaciones a su utilización (DMO con Z score mayor a +2 desvíos estándar) (Grado 1) y los controles a realizar previo al uso de estos fármacos.

¿Qué aporta de nuevo esta publicación?

Presenta por primera vez un enfoque actualizado de todos los usos para los cuales estan propuestos los bisfosfonatos, clasificando el nivel de evidencia (Grados) y presentando diagramas de flujo para su uso en osteoporosis primaria y secundaria.

Dr. Oscar Brunetto

Marzo 2018: Dra. Gabriela Guercio

Revisión Bibliográfica

Occurrence of Cranial Neoplasms in Pediatric Patients with Noonan Syndrome Receiving

Growth Hormone: Is Screening with Brain MRI prior to Initiation of Growth Hormone Indicated?

Kanthi Bangalore Krishna, Pedro Pagan, Oscar Escobar, Jadranka Popovic

Horm Res Paediatr 2017; 88:423–426

En este trabajo se discute la necesidad de solicitar un estudio de RMN del SNC en pacientes con Síndrome de Noonan previo a la iniciación de tratamiento con rhGH a partir de la presentación del caso clínico de dos pacientes que desarrollaron tumores cerebrales primarios bajo esta terapéutica.

El primer paciente es un niño de 8 años con mutación confirmada en el gen PTPN11 (p.Asp61Gly). El paciente presentaba Talla baja –3.5SDS (Plo 10 en curvas especificas de SN) y niveles bajos de IGF1 sérico para los estándares de referencia por lo que inició tratamiento con rhGH a dosis de 0.3 mg/kg/sem con mejoría de la velocidad de crecimiento. A los 15 meses de iniciado el tratamiento ingresa al departamento de emergencia con un cuadro de letargia e historia de cefalea y vómitos de 3 semanas de evolución. La RMN cerebral mostro un tumor grande en el lóbulo temporal derecho y una imagen pequeña cerebelosa derecha. La terapia con rhGH fue discontinuada y el paciente fue sometido a resección subtotal de las lesiones que histológica e inmunohistoquímicamente respondieron a Tumor neuroepitelial disembrioplásico. La rhGH fue reintroducida un año luego de la resección sin mostrar evidencia de cambio en el tumor residual luego de un año de tratamiento. Los niveles séricos de IGF1 se mantuvieron entre 1-2 SDS para edad y estadio puberal.

El segundo paciente es un varón de 16 años diagnosticado genéticamente a los 7.5 años (922A>G [N308D] gen PTPN11). A los 16a4m se constata talla baja –2.6 SDS (Plo 25-50 para curvas de SN) y niveles bajos de IGF1 sérico para los estándares de referencia iniciando tratamiento con rhGH a dosis de 0.35-0.4 mg/kg/sem con buena respuesta clínica. Los niveles de IGF1 sérico se mantuvieron dentro de rangos normales. Aproximadamente al año de tratamiento el paciente refiere empeoramiento episódico de cefaleas migrañosas. El fondo de ojo y el examen neurológico no revelaron anormalidades. Los episodios de migraña se controlaron con tratamiento médico con ciproheptadina y topiramato. A los 18 meses de rhGH ingresa al departamento de emergencia con un cuadro de letargia, debilidad del miembro superior derecho y afasia. El paciente fue inicialmente sometido a la colocación de un drenaje ventricular externo por el hallazgo de hidrocefalia en TC. La RMN cerebral evidenció la presencia de un tumor con realce heterogéneo en el IV ventrículo y una imagen no-captante en el ventrículo lateral izquierdo sugestiva de metástasis. El paciente fue sometido a resección subtotal de las lesiones con hallazgos histológicos e inmunohistoquímicos compatibles con Astrocitoma pilocítico. La terapia con rhGH fue permanentemente discontinuada. El tumor residual primario y el nódulo metastásico mostraron una apariencia radiológicamente estable al año de la cirugía.

El SN se asocia a mutaciones germinales heterocigotas de diversos componentes de la vía RAS-MAPK involucrada en procesos de proliferación, diferenciación, supervivencia y muerte celular. El incremento en esta vía de señal tiene un rol universalmente conocido en la oncogénesis.

El SN se asocia a un mayor riesgo de desarrollar desórdenes proliferativos benignos y malignos incluyendo tumores cerebrales primarios. Dado que el potencial de malignidad puede involucrar múltiples sitios y desarrollarse a lo largo de la vida, no hay un programa garantizado para la vigilancia en estos pacientes.

La mayoría de los pacientes presentan Talla baja dentro de las manifestaciones del síndrome. El tratamiento con rhGH ha sido aprobado por la FDA, sin embargo no hay guías que recomienden la realización de estudios de neuroimágen en estos pacientes previo a la iniciación de la terapéutica.

Resulta un desafío establecer la relación de esos tumores con el tratamiento con rhGH. Considerando a esta población como de alto riesgo para el desarrollo de tumores y dado que el SNC constituye el sitio más frecuente de neoplasia en la infancia, la RMN cerebral debe ser parte del proceso de estudio de los pacientes previo al inicio del tratamiento con rhGH

Bibliografía adicional sugerida:

1. McWilliams GD, SantaCruz K, Hart B, Clericuzio C. Occurrence of DNET and other brain tumors in Noonan syndrome warrants caution with growth hormone therapy. Am J Med Genet A. 2016; 170A(1):195-201

2.Kratz CP, Franke L, Peters H, Kohlschmidt N, Kazmierczak B, Finckh U, Bier A, Eichhorn B, Blank C, Kraus C, Kohlhase J, Pauli S, Wildhardt G, Kutsche K, Auber B, Christmann A, Bachmann N, Mitter D, Cremer FW, Mayer K, Daumer-Haas C, Nevinny-Stickel-Hinzpeter C, Oeffner F, Schlüter G, Gencik M, Überlacker B, Lissewski C, Schanze I, Greene MH, Spix C, Zenker M. Cancer spectrum and frequency among children with Noonan, Costello, and cardio-facio-cutaneous syndromes. Br J Cancer. 2015 ;112(8):1392-7.

3. Jongmans MC, van der Burgt I, Hoogerbrugge PM, Noordam K, Yntema HG, Nillesen WM, Kuiper RP, Ligtenberg MJ, van Kessel AG, van Krieken JH, Kiemeney LA, Hoogerbrugge N. Cancer risk in patients with Noonan syndrome carrying a PTPN11 mutation. Eur J Hum Genet. 2011;19(8):870-4

Dra. Gabriela Guercio